05. Januar 2024
(Nanowerk-Scheinwerfer) Wissenschaftler versuchen seit langem, die komplexe Kommunikation zwischen Zellorganellen zu entschlüsseln, die praktisch alle Aspekte der menschlichen Gesundheit und Krankheit reguliert. Mitochondrien und Lysosomen interagieren über vorübergehende „Kontaktstellen“ und tauschen lebenswichtige Ionen und Moleküle aus, die Prozesse vom Altern bis hin zu Krebs steuern. Doch die nanoskaligen Dimensionen und die Flüchtigkeit dieser Stellen haben das Verständnis darüber, wie Substanzen zwischen Organellen fließen, vereitelt und Bemühungen behindert, diesen Crosstalk für therapeutische Zwecke zu manipulieren. Nun, wie in einem aktuellen Artikel in berichtet Kleine Strukturen („Ionenüberwachung an nanoskaligen Stellen des interorganellen Membrankontakts in lebenden Zellen“) haben Forscher hochauflösende Mikroskopie und speziell entwickelte Ionenbiosensoren kombiniert, um pH-Änderungen zwischen Mitochondrien und Lysosomen während ihrer Mikrosekundenkontakte zu verfolgen. Die Arbeit enthüllt das erste hochauflösende Filmmaterial von Ionen, die zwischen Organellen fließen, und demonstriert gleichzeitig eine Plattform zum Screening von Medikamenten, die diesen Austausch modulieren. Die neue Technik verspricht, die seit langem bestehenden Geheimnisse rund um die Kommunikation zwischen Organellen und wie sie das Zellschicksal steuert, aufzuklären. Dies könnte eine beispiellose Kontrolle über die Nachrichtenübermittlung zwischen Zellkompartimenten für die Diagnostik und Behandlung von Krankheiten der nächsten Generation ermöglichen.
Design und optische Charakterisierung des H+ reaktionsfähige Sonde BDP-RhB. a) Schematische Darstellung des Designs von BDP-RhB für die FRET-basierte Fluoreszenzumwandlung in Lysosomen. b) Fluoreszenzspektren der Sonde BDP-RhB (10.0 µM) in Lösungen mit verschiedenen pH-Werten (3–10). c) Das Verhältnis zwischen Fluoreszenzintensität I582/I518 versus pH-Wert. (Nachdruck mit Genehmigung des Wiley-VCH Verlags)
Den Organellen-Kommunikationscode knacken
Als Kraftwerke des Körpers, die Energie für zelluläre Prozesse liefern, müssen Mitochondrien eng mit Verdauungsorganellen wie Lysosomen koordinieren, die Biomoleküle abbauen und recyceln. Die Kontakte, die dieses Übersprechen ermöglichen, bleiben nur Mikrosekunden bis Millisekunden bestehen und vereiteln die Bemühungen, ihre Signaldynamik zu erfassen. Techniken wie die Fluoreszenzmikroskopie ermöglichen die Markierung von Organellen mit Farbstoffen, die als Reaktion auf Ionen wie pH-empfindliches H ihre Farbe ändern+. Allerdings fehlt herkömmlichen optischen Mikroskopen die räumliche und zeitliche Auflösung, um nanoskalige Kontakte und schnelle transiente Signale sichtbar zu machen. Während Superauflösungs- und Hochgeschwindigkeitsmikroskope mittlerweile Organellengrenzen auflösen können, fehlten speziell entwickelte Ionendetektoren, um das schnelle chemische Zusammenspiel an diesen Kontaktpunkten zu verfolgen.Verbinden Sie die Punkte mit speziellen Ionen-Trackern
Um diese Lücke zu schließen, entwickelte ein gemeinsames Forschungsteam aus China ein H+ Indikatorfarbstoff, der je nach pH-Änderung grün oder rot fluoresziert. Durch die Konjugation dieses „FRET“-Farbstoffs an Ziellysosomen stellte die Gruppe bei Kontakt mit Mitochondrien Schwellungen und einen erhöhten Säuregehalt dieser Organellen fest. Dies deutet darauf hin, dass H+ Ionen können während ihres Mikrosekunden-Rendezvous von Mitochondrien auf Lysosomen übertragen werden. Insbesondere bildeten die Forscher lebende Zellen mit einem „Strukturierten Beleuchtungsmikroskop“ (SIM) ab, das die herkömmlichen Auflösungsgrenzen um das Zweifache übertrifft. Mit der Aufnahme von 2 Bildern pro Sekunde lieferte SIM die ersten nanoskaligen Videos von Organellen, die in lebenden Systemen kommunizieren. Die Quantifizierung der Änderungen der Fluoreszenzverhältnisse des maßgeschneiderten pH-Farbstoffs ermöglichte dann erstmals die Messung der Organellen-Ansäuerung und des Interorganellen-Crosstalks.Screening von Medikamenten zum Abfangen von Organellennachrichten
Neben der Aufklärung der grundlegenden Biologie der Kommunikation zwischen Organellen entwickelten die Forscher einen automatisierten Bildanalysealgorithmus, um Arzneimittelkandidaten zu untersuchen, die H. beeinflussen+ Austausch zwischen Mitochondrien und Lysosomen. Der Algorithmus klassifizierte Zellbilder basierend auf Fluoreszenzfarbstoffverhältnissen und Organellen-Kolokalisation und quantifizierte schnell pH-Änderungen und Kontaktzustände. Beim Screening einer Reihe von Medikamenten für den Autophagie-, Apoptose- und Nekrose-Signalweg stratifizierte der Algorithmus erfolgreich Verbindungen, von denen erwartet wurde, dass sie die Organellenversauerung erhöhen oder verringern. Eine weitere Optimierung des maschinellen Lernens könnte dazu führen, dass solche Bildgebungsplattformen an Drogenscreening-Kampagnen mit hohem Durchsatz angepasst werden.Aufklärung der Rolle der Organellen-Nachrichtenübermittlung bei Krankheiten
Über Werkzeuge für die biomedizinische Forschung hinaus hat die Arbeit tiefgreifende Auswirkungen auf die Aufklärung, wie Organellenkontakte das Gleichgewicht zwischen Gesundheit und Krankheit steuern. Die Forscher vermuten, dass eine beeinträchtigte Übersäuerung und verlängerte Mitochondrien-Lysosomen-Kontakte frühe pathogene Ereignisse darstellen könnten, die zu Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen führen. Während beobachtet wurde, dass sich Kontaktpunkte zwischen Organellen bilden und dann auflösen, blieb die vorhandene Bildgebung den tatsächlichen Signalereignissen um Minuten hinterher. Durch die Erfassung von Ionenflüssen in Millisekunden-Frames verspricht die neue Plattform aufzudecken, wie Organellen kommunizieren, um das reibungslose Funktionieren von Zellen zu gewährleisten. und wie Fehler in diesem verschlüsselten Austausch eine Katastrophe auslösen. Neben der Möglichkeit, diese schwer fassbaren Kontakte in Aktion zu filmen, könnte die Fähigkeit, Crosstalk pharmakologisch zu manipulieren, neue Generationen ionenmodulierender Medikamente anregen – konzipiert durch Organellen-Nachrichtenübermittlung und nicht grob auf einzelne Proteine abzielend. Es bleibt noch viel zu tun, um die Dialekte zu entschlüsseln, die an verschiedenen Organellen-Kommunikationsknotenpunkten in der gesamten Zelle eingesetzt werden. Aber durch die Auflösung der nanoskopischen Gesandten, die diesen Verkehr vermitteln, ebnen bahnbrechende Technologien wie diese den Weg.
– Michael ist Autor von drei Büchern der Royal Society of Chemistry:
Nano-Gesellschaft: Grenzen der Technologie überschreiten,
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