AI Discovers A New Class Of Antibiotics After Scouring 12 Million Compounds

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Antibiotika haben unzählige Leben gerettet und sind ein entscheidendes Hilfsmittel in der modernen Medizin. Aber wir verlieren im Kampf gegen Bakterien an Boden. Mitte des letzten Jahrhunderts Wissenschaftler entdeckte völlig neue Klassen von Antibiotika. Seitdem hat sich das Entdeckungstempo auf ein Minimum verlangsamt und die Verbreitung antibiotikaresistenter Bakterien ist gestiegen.

Es gibt wahrscheinlich noch Antibiotika, die noch entdeckt werden müssen, aber das chemische Universum ist zu groß, als dass irgendjemand danach suchen könnte. In den letzten Jahren haben sich Wissenschaftler der KI zugewandt. Algorithmen für maschinelles Lernen können eine enorme Anzahl potenzieller chemischer Konfigurationen auf eine Handvoll vielversprechender Kandidaten für Tests reduzieren.

Bisher haben Wissenschaftler KI genutzt, um einzelne Verbindungen mit antibiotischen Eigenschaften zu finden. Aber in einer neuen Studie, veröffentlicht gestern in Natur, sagen MIT-Forscher, dass sie ein System entwickelt und getestet haben, das völlig neue Klassen von Antibiotika identifizieren und vorhersagen kann, welche für Menschen wahrscheinlich sicher sind.

Die KI durchsuchte über 12 Millionen Verbindungen und fand eine unentdeckte Klasse von Antibiotika, die sich bei Mäusen als wirksam gegen Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) erwiesen, einen tödlichen Stamm arzneimittelresistenter Bakterien.

Auch wenn sich diese von der KI entdeckten Antibiotika beim Menschen noch als sicher und wirksam erweisen müssen, indem sie die standardmäßigen klinischen Tests bestehen, ist das Team davon überzeugt, dass ihre Arbeit die Entdeckung im Vorfeld beschleunigen und hoffentlich unsere Gesamttrefferquote erhöhen kann.

Erkundung des Drogenraums

Wissenschaftler nutzen zunehmend KI-Sidekicks, um den Entdeckungsprozess zu beschleunigen. Am bekanntesten ist vielleicht AlphaFold von DeepMind, ein maschinelles Lernprogramm, das die Formen von Proteinen, den Grundbausteinen unseres Körpers, modellieren kann. Die Idee ist, dass AlphaFold und seine Nachkommen den mühsamen Prozess der Arzneimittelforschung beschleunigen können. Ihre Überzeugung ist so stark, dass DeepMind 2021 eine Tochtergesellschaft ausgründete. Isomorphe Labore, der sich genau dem verschrieben hat.

Auch andere KI-Ansätze haben sich als vielversprechend erwiesen. Insbesondere eine MIT-Gruppe hat sich auf die Entwicklung völlig neuer Antibiotika zur Bekämpfung von Superkeimen konzentriert. Ihre erste Studie, die 2020 veröffentlicht wurde, bewies, dass der Ansatz funktionieren könnte, als sie Halicin entdeckten, ein bisher unentdecktes Antibiotikum könnte arzneimittelresistente E. coli problemlos beseitigen.

In einer Folgeuntersuchung Anfang dieses Jahres nahm das Team Acinetobacter baumannii ins Visier, „Staatsfeind Nr. 1 für multiresistente bakterielle Infektionen“, so Jonathan Stokes von der McMaster University, ein leitender Autor der Studie.

„Acinetobacter kann über lange Zeiträume auf Türklinken und Geräten von Krankenhäusern überleben und Antibiotikaresistenzgene aus seiner Umgebung aufnehmen. Heutzutage ist es wirklich üblich, A. baumannii-Isolate zu finden, die gegen fast jedes Antibiotikum resistent sind.“ sagte Stokes damals.

Nachdem die KI in nur zwei Stunden 6,680 Verbindungen durchkämmt hatte, hob sie einige Hundert vielversprechende Kandidaten hervor. Das Team testete 240 davon, die sich strukturell von bestehenden Antibiotika unterschieden. Sie entdeckten neun vielversprechende Kandidaten, darunter Abaucin, das gegen A. baumannii recht wirksam war.

Beide Studien zeigten, dass der Ansatz funktionieren könnte, brachten jedoch nur einzelne Kandidaten hervor, über die keine Informationen vorlagen warum sie waren wirksam. Algorithmen für maschinelles Lernen sind bekanntermaßen Black Boxes – was sozusagen „zwischen den Ohren“ passiert, ist oft ein völliges Rätsel.

In der neuesten Studie nahm die Gruppe einen anderen bekannten Gegner, MRSA, ins Visier, nur dass sie dieses Mal mehrere Algorithmen miteinander verkettete, um die Ergebnisse zu verbessern und die Argumentation der KI besser zu beleuchten.

Den Schalter umlegen

Der neueste Antibiotika-Bluthund des Teams trainierte etwa 39,000 Verbindungen, einschließlich ihrer chemischen Struktur und ihrer Fähigkeit, MRSA abzutöten. Sie trainierten auch separate Modelle, um die Toxizität einer bestimmten Verbindung für menschliche Zellen vorherzusagen.

„Man kann im Grunde jedes Molekül als chemische Struktur darstellen und dem Modell auch mitteilen, ob diese chemische Struktur antibakteriell ist oder nicht“, sagt Felix Wong, Postdoktorand am IMES und am Broad Institute of MIT and Harvard. sagte MIT-Nachrichten. „Das Modell wird an vielen Beispielen wie diesem trainiert. Wenn man ihm dann ein neues Molekül, eine neue Anordnung von Atomen und Bindungen gibt, kann man daraus eine Wahrscheinlichkeit ableiten, dass diese Verbindung voraussichtlich antibakteriell ist.“

Nach der Fertigstellung speiste das Team über 12 Millionen Verbindungen in das System ein. Die KI grenzte diese riesige Liste auf etwa 3,600 Verbindungen ein, die auf der Grundlage ihrer Struktur in fünf Klassen eingeteilt waren. Sie sagte voraus, dass sie eine gewisse Aktivität gegen MRSA haben und für menschliche Zellen minimal toxisch sein würden. Das Team einigte sich auf eine endgültige Liste mit 283 zu testenden Kandidaten.

Von diesen fanden sie zwei aus derselben Klasse – das heißt, sie hatten ähnliche Strukturkomponenten, von denen man annahm, dass sie zur antimikrobiellen Aktivität beitragen –, die recht wirksam waren. Bei Mäusen bekämpften die Antibiotika sowohl eine Hautinfektion als auch eine systemische Infektion, indem sie 90 Prozent der vorhandenen MRSA-Bakterien töteten.

Während sich ihre früheren Arbeiten mit Gram-negativen Bakterien befassten, indem sie Zellmembranen zerstörten, ist MRSA bemerkenswerterweise Gram-positiv und hat dickere Wände.

„Wir haben ziemlich starke Beweise dafür, dass diese neue Strukturklasse gegen grampositive Krankheitserreger aktiv ist, indem sie die protonentreibende Kraft in Bakterien selektiv zerstreut“, sagte Wong. „Die Moleküle greifen bakterielle Zellmembranen selektiv an, und zwar auf eine Weise, die bei menschlichen Zellmembranen keinen wesentlichen Schaden anrichtet.“

Indem das Team seine KI erklärbar macht, hofft es, auf Strukturen zu zielen, die künftige Suchvorgänge beeinflussen oder zur Entwicklung wirksamerer Antibiotika im Labor beitragen könnten.

Abschlussprüfungen

Das Wichtigste hierbei ist, dass die neuen Antibiotika zwar in sehr geringem Umfang bei Mäusen wirksam zu sein scheinen, es aber noch ein langer Weg ist, bis Ihnen eines verschrieben wird.

Neue Medikamente werden strengen Tests und klinischen Studien unterzogen, und viele, selbst vielversprechende Kandidaten, schaffen es nicht, auf die andere Seite zu gelangen. Das Gebiet der KI-gestützten Arzneimittelforschung ist allgemeiner steht diesbezüglich noch am Anfang. Die erste Von KI entwickelte Medikamente befinden sich derzeit in klinischen Studien, aber noch keines wurde genehmigt.

Dennoch besteht die Hoffnung, die Pipeline schneller mit besseren Kandidaten zu füllen.

Es kann drei bis sechs Jahre dauern, bis ein neues Antibiotikum entdeckt wird, das für klinische Studien geeignet ist. nach der University of Pennsylvania César de la Fuente, dessen Labor ähnliche Arbeiten durchführt. Dann gibt es die Prüfungen selbst. Da Antibiotikaresistenzen zunehmen, haben wir möglicherweise nicht so viel Zeit, ganz zu schweigen von der Tatsache, dass Antibiotika nicht den gleichen Return on Investment haben wie andere Medikamente. Jede Hilfe ist willkommen.

„Jetzt konnten wir mit Maschinen den Zeitrahmen verkürzen.“ de la Fuente erzählte Scientific American. „Bei meiner eigenen Arbeit und der meiner Kollegen können wir beispielsweise innerhalb weniger Stunden Tausende oder Hunderttausende präklinischer Kandidaten entdecken, anstatt drei bis sechs Jahre warten zu müssen. Ich denke, KI im Allgemeinen hat das ermöglicht.“

Es ist noch früh, aber wenn sich die von der KI entdeckten Antibiotika in den kommenden Jahren als wertvoll erweisen, können wir vielleicht in unserem langjährigen Kampf gegen Bakterien die Oberhand behalten.

Bild-Kredit: Ein menschliches weißes Blutkörperchen, das MRSA aufnimmt (lila) / National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health