Antistofbindingssted bevaret på tværs af COVID-19-virusvarianter: Den strukturelle afsløring kan have konsekvenser som et terapeutisk mål i alle SARS-CoV-2-varianter

Genudgivet af Platon

Abonnenter: 0

Home > Presse > Antistofbindingssted bevaret på tværs af COVID-19-virusvarianter: Den strukturelle afsløring kan have implikationer som et terapeutisk mål i alle SARS-CoV-2-varianter

Et forskningshold fra Penn State fandt, at N-proteinet på SARS-CoV-2 er bevaret på tværs af alle SARS-relaterede pandemiske coronavirusser (øverst fra venstre: SARS-CoV-2, civet, SARS-CoV, MERS). Proteinet adskiller sig fra andre coronavirus, såsom dem, der forårsager almindelig forkølelse (nederst, fra venstre: OC43, HKU1, NL63 og 229E). KREDIT Kelly Lab/Penn State

Abstract:
Et lillebitte protein af SARS-CoV-2, coronavirussen, der giver anledning til COVID-19, kan have store konsekvenser for fremtidige behandlinger, ifølge et hold af Penn State-forskere.

Antistofbindingssted bevaret på tværs af COVID-19-virusvarianter: Den strukturelle afsløring kan have implikationer som et terapeutisk mål i alle SARS-CoV-2-varianter

University Park, PA | Udgivet den 9. april 2021

Ved hjælp af et nyt værktøjssæt af tilgange afslørede forskerne den første fulde struktur af Nucleocapsid (N)-proteinet og opdagede, hvordan antistoffer fra COVID-19-patienter interagerer med dette protein. De fastslog også, at strukturen ser ens ud på tværs af mange coronavirus, inklusive nyere COVID-19-varianter - hvilket gør den til et ideelt mål for avancerede behandlinger og vacciner. De rapporterede deres resultater i Nanoscale.

"Vi opdagede nye funktioner om N-proteinstrukturen, som kunne have store implikationer i antistoftestning og de langsigtede virkninger af alle SARS-relaterede pandemiske vira," sagde Deb Kelly, professor i biomedicinsk teknik (BME), Huck Chair in Molecular Biophysics og direktør for Penn State Center for Structural Oncology, der ledede forskningen. "Da det ser ud til, at N-proteinet er bevaret på tværs af varianterne af SARS-CoV-2 og SARS-CoV-1, kan terapeutiske midler designet til at målrette mod N-proteinet potentielt hjælpe med at slå de hårdere eller varige symptomer ud, som nogle mennesker oplever."

De fleste af de diagnostiske tests og tilgængelige vacciner til COVID-19 blev designet baseret på et større SARS-CoV-2-protein - Spike-proteinet - hvor virussen binder sig til raske celler for at begynde invasionsprocessen.

Pfizer/BioNTech- og Moderna-vaccinerne er designet til at hjælpe modtagere med at producere antistoffer, der beskytter mod Spike-proteinet. Kelly sagde dog, at Spike-proteinet let kan mutere, hvilket resulterer i de varianter, der er opstået i Storbritannien, Sydafrika, Brasilien og på tværs af USA.

I modsætning til det ydre Spike-protein er N-proteinet indkapslet i virussen, beskyttet mod miljøbelastninger, der får Spike-proteinet til at ændre sig. I blodet flyder N-proteinet imidlertid frit, efter at det er frigivet fra inficerede celler. Det fritgående protein forårsager et stærkt immunrespons, hvilket fører til produktion af beskyttende antistoffer. De fleste antistoftestsæt leder efter N-proteinet for at afgøre, om en person tidligere var inficeret med virussen - i modsætning til diagnostiske tests, der leder efter Spike-proteinet for at afgøre, om en person i øjeblikket er inficeret.

"Alle ser på Spike-proteinet, og der er færre undersøgelser, der udføres på N-proteinet," sagde Michael Casasanta, førsteforfatter på papiret og en postdoc-stipendiat i Kelly-laboratoriet. "Der var dette hul. Vi så en mulighed - vi havde ideerne og ressourcerne til at se, hvordan N-proteinet ser ud."

Indledningsvis undersøgte forskerne N-proteinsekvenserne fra mennesker, såvel som forskellige dyr, der menes at være potentielle kilder til pandemien, såsom flagermus, civeter og pangoliner. De lignede alle sammen, men tydeligt forskellige, ifølge Casasanta.

"Sekvenserne kan forudsige strukturen af hver af disse N-proteiner, men du kan ikke få al information fra en forudsigelse - du skal se den faktiske 3D-struktur," sagde Casasanta. "Vi konvergerede teknologien for at se en ny ting på en ny måde."

Forskerne brugte et elektronmikroskop til at afbilde både N-proteinet og stedet på N-proteinet, hvor antistoffer binder, ved hjælp af serum fra COVID-19-patienter, og udviklede en 3D-computermodel af strukturen. De fandt ud af, at antistofbindingsstedet forblev det samme på tværs af hver prøve, hvilket gør det til et potentielt mål at behandle mennesker med nogen af de kendte COVID-19-varianter.

"Hvis et terapeutisk middel kan designes til at målrette N-proteinbindingsstedet, kan det hjælpe med at reducere inflammationen og andre varige immunreaktioner på COVID-19, især hos COVID-langhalere," sagde Kelly med henvisning til folk, der oplever COVID-19-symptomer i seks uger eller længere.

Holdet fremskaffede rensede N-proteiner, hvilket betyder, at prøverne kun indeholdt N-proteiner, fra RayBiotech Life og påførte dem på mikrochips udviklet i samarbejde med Protochips Inc. Mikrochipsene er lavet af siliciumnitrid i modsætning til et mere traditionelt porøst kulstof, og de indeholder tynde brønde med specielle belægninger, der tiltrækker N-proteinerne til deres overflade. Når først de var klargjort, blev prøverne lynfrosset og undersøgt gennem kryo-elektronmikroskopi.

Kelly krediterede sit teams unikke kombination af mikrochips, tyndere isprøver og Penn State's avancerede elektronmikroskoper udstyret med avancerede detektorer, tilpasset fra firmaet Direct Electron, for at levere den højeste opløsningsvisualisering af lavvægtsmolekyler fra SARS -CoV-2 indtil videre.

"Teknologien kombineret resulterede i et unikt fund," sagde Kelly. ”Før var det som at prøve at se på noget frosset midt i søen. Nu ser vi på det gennem en isterning. Vi kan se mindre enheder med mange flere detaljer og højere nøjagtighed."

###

Casasanta og Kelly er begge også tilknyttet Penn State's Materials Research Institute (MRI). Medforfattere inkluderer GM Jonaid, BME og Bioinformatics and Genomics Graduate Program i Penn State's Huck Institutes of the Life Sciences; Liam Kaylor og Maria J. Solares, BME og Molecular, Cellular, and Integrative Biosciences Graduate Program i Huck Institutes of the Life Sciences; William Y. Luqiu, MRI og Institut for Elektro- og Computerteknik ved Duke University; Mariah Schroen, MR; William J. Dearnaley, BME og MRI; Jared Wilson, RayBiotech Life; og Madeline J. Dukes, Protochips Inc.

National Cancer Institute of the National Institutes of Health og Center for Structural Oncology i Huck Institutes of the Life Sciences i Penn State finansierede dette arbejde.

####

For mere information, klik link.

Kontaktpersoner:
Megan Lakatos
814-865-5544

@penn_state

Hvis du har en kommentar, tak Kontakt os.

Udstedere af nyhedsudgivelser, ikke 7th Wave, Inc. eller Nanotechnology Now, er alene ansvarlige for indholdets nøjagtighed.

Bogmærke: