مناقشة المكونات النشطة والسواغات في مجال الأدوية النانوية

أعاد نشره أفلاطون

المتابعون: 0

يمكن العثور على دراسة حالة ذات صلة بالفرضية المذكورة أعلاه، والتي تسلط الضوء أيضًا على الاختلاف في المراجعة التنظيمية، في الموافقة الأخيرة على الأدوية النانوية المعتمدة على الحمض النووي الريبي (RNA). تم استخدام LNPs ذات الصلة الوثيقة كنظام توصيل لأدوية RNA الثلاثة التالية: العلاج القائم على RNAi من Alnylam لعلاج الداء النشواني الوراثي transthyretin (hATTR) (الاسم التجاري: Onpattro)؛ ولقاح فايزر-بيونتك لكوفيد-19 المعتمد على تقنية mRNA (الاسم التجاري: Comirnaty)؛ ولقاح موديرنا لكوفيد-19 (الاسم التجاري: Spikevax)، الذي يعتمد أيضًا على تقنية mRNA. المكونات الفردية لمنتجات LNP الثلاثة متشابهة جدًا (الشكل XNUMX أ). 1.)¹⁶. باختصار، تتكون الـ LNPs من دهون كاتيونية قابلة للتأين، ودهون بولي إيثيلين جلايكول، وكوليسترول، ودهون هيكلية (ديستيرويل فوسفاتيديل كولين؛ DSPC).

الرقم 1 — **الشكل 1: LNPs مماثلة في Onpattro وComirnaty وSpikevax.**

تمت الموافقة على الأدوية الثلاثة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) ووكالة الأدوية الأوروبية (EMA). ومع ذلك، على الرغم من وجود تركيبات LNP متشابهة جدًا، فقد تم تصنيف مكونات LNP الخاصة بـ Spikevax بشكل مختلف من قبل مقدم الطلب. تم قبول هذا التصنيف من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA)، وبالتالي، تمت مراجعة Spikevax LNP بشكل مختلف عن LNPs المشابه في المنتجين الآخرين. نقوم بمقارنة ومقارنة الملفات التنظيمية المعنية أدناه. بالنسبة لـ EMA، توجد هذه التفاصيل في تقرير التقييم العام الأوروبي (EPAR)، وبالنسبة لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، فإن المعلومات مضمنة في وثائق المراجعة والموافقة التي يمكن الوصول إليها بشكل عام (خطابات موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA)، وملصقات المنتجات، وأساس ملخص الإجراءات التنظيمية ومذكرات المراجعة ).

أونباترو

وفقًا لـ EMA، فإن منتج عقار Onpattro هو LNP يتكون من خليط من أربعة سواغات دهنية تغلف صوديوم باتيسيران siRNA المزدوج الجديلة (ds-siRNA) (المادة الفعالة). يعتبر اثنان من الدهون، DLin-MC3-DMA وPEG2000-C-DMG، من السواغات الجديدة¹⁷. وبالمثل، تعتبر إدارة الغذاء والدواء الأمريكية المكونات الدهنية الأربعة التي تشكل LNP بمثابة سواغات، مع تصنيف DLin-MC3-DMA وPEG2000-C-DMG أيضًا على أنهما جديدان.¹⁸.

سبيكيفاكس

في التقديم الأولي لملفها التنظيمي، أعلنت شركة موديرنا أن الحمض النووي الريبوزي المرسال (mRNA) والمكونات الدهنية هي المادة الدوائية¹⁹. أثناء مراجعة وكالة الأدوية الأوروبية لهذا الإصدار الأول، تمت الإشارة إلى أنه ينبغي اعتبار mRNA فقط هو المادة الفعالة. ولذلك كان لا بد من تعديل ملف Spikevax ليتوافق مع متطلبات الاتحاد الأوروبي، نظرًا لأن وكالة الأدوية الأوروبية تعتبر جميع المكونات الدهنية الأربعة في LNP بمثابة سواغ. يعتبر اثنان منها جديدين، وهما SM-102، وهو سواغ دهني قابل للتأين، ومترافق البولي إيثيلين جلايكول الدهني، PEG2000-DMG (المرجع XNUMX). ¹⁹).

على النقيض من مراجعة وكالة الأدوية الأوروبية، قبلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تصنيف موديرنا لـ PEG2000-DMG وSM-102 على أنهما "مواد أولية" لمادة الدواء، وليس كسواغات.²⁰ وظل الملف التنظيمي منظمًا وفقًا لذلك. لا تتضمن القائمة الكاملة للسواغات PEG2000-DMG وSM-102 (ولا الدهنين المتبقيين) وتنص مذكرة مراجعة BLA لتصنيع الكيمياء وضوابطها (CMC) صراحةً على أن المنتج الدوائي mRNA-1273 لا يحتوي على أي سواغات جديدة. يسرد الأساس الموجز لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية للإجراءات التنظيمية أيضًا LNP تحت وصف العنصر النشط²¹. جنبًا إلى جنب مع حكمها الخاص في قسم CMC، مراجعة علم السموم التي أجرتها إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بشأن Spikevax²² يحدد SM-102 وPEG2000-DMG على أنهما "مكونات غير نشطة"، ومن ثم يعتبر SM-102 وPEG2000-DMG بمثابة سواغات بدلاً من المواد الأولية لمادة الدواء.

كوميرناتي

تماشيًا مع مراجعتهم لـ Spikevax، تعتبر وكالة الأدوية الأوروبية أن الدهون الهيكلية DSPC والكوليسترول والدهون الوظيفية ALC-0315 وALC-0159 من Comirnaty بمثابة سواغات، مع اعتبار الأخيرين جديدين²³. وعلى النقيض من هذا، وحكمها بشأن Spikevax، تنص إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أن Comirnaty يحتوي على أربعة سواغات دهنية غير نشطة دوائيًا. وهي DSPC، والكوليسترول، وALC-0159، وALC-0315، مع وصف الأخيرين على أنهما سواغات جديدة²⁴. وفقًا للأساس الموجز لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية للإجراءات التنظيمية، فإن الدهون الأربعة التي تشكل Comirnaty LNP لها وظيفة "مكون دهني" في حين أن جميع المكونات الأخرى، والتي يُفترض أيضًا أنها مكونات غير نشطة، تعتبر بمثابة سواغات²⁵.

باختصار، قامت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بمراجعة الدهون في سبايكيفاكس كجزء من المادة الدوائية، في حين تمت مراجعة الدهون المشابهة جدًا في أونباترو وكوميرناتي باعتبارها سواغات. كان EMA أكثر اتساقًا في مراجعتهم، حيث تم إدراج الدهون في LNPs الثلاثة جميعها كسواغات. نؤكد هنا أن دراسة الحالة الخاصة بنا الخاصة بـ LNPs الثلاثة لا تقيم بيانات الملكية المقدمة في الملفات التنظيمية، وتقتصر على المعلومات المتاحة للجمهور.