她研究动脉生长以帮助心脏病发作恢复

据估计，人体含有大约 60,000 英里的血管。 心脏必须不断地把血液泵过它们的每一寸，以满足身体对氧气和营养物质的无限需求。 但是因为心脏也有自己的需要，所以其中一些血管形成了穿过心肌的冠状动脉丝状结构。 如果这些动脉出现问题——比如在它们的内壁上生长的胆固醇斑块破裂并阻塞它们——心脏的某些部分可能会发生故障，有时甚至会死亡。 即使有人在这种心脏病发作中幸存下来，由此产生的疤痕组织也会永久性地损害心脏的力量和效率。 因此，了解冠状动脉的生长、发育和维持对于减少心脏病的死亡人数至关重要。

克里斯蒂红马，斯坦福大学生物学副教授和学校干细胞生物学和再生医学研究所的成员，已成为追求这种理解的领导者。 她发表了关于哺乳动物心脏血管起源的开创性研究。 希望她和她的同事们对胎儿发育过程中这些血管生长的了解有助于在心脏病发作后挽救心脏。

2021 年，霍华德休斯医学研究所 (HHMI) 选择红马为其享有盛誉的 调查员计划，也许是生物学中最丰厚的奖项。 她的斯坦福实验室将在七年内获得 9 万美元资助其研究。 这笔赠款对她的科学事业大有裨益，但也为切诺基血统的红马创造了机会，使她能够加倍支持和倡导美国原住民科学家。

广达 去年夏天，她在访问纽约时与 Red Horse 进行了交谈，后来又进行了视频通话。 为清楚起见，对访谈进行了压缩和编辑。

2021 年，您被任命为 HHMI 研究员，负责与心脏组织再生和修复相关的研究。 你能描述一下这些研究吗？

这项工作以心脏及其血管为中心——它们的胚胎发育和生物学功能。 具体来说，我们一直专注于心血管系统的形成方式以及称为侧支动脉的特殊血管。 这些可以在小鼠和豚鼠等动物以及一些（但不是全部）人类中找到。

通常，侧枝会因心脏损伤而形成。 当将血液输送到心肌的冠状血管系统受损时，侧支动脉会在受伤区域建立新的连接。 在我们的研究中，我们已经看到，当冠状动脉被阻塞时，在某些情况下，侧支会成为血液流向心肌的替代途径。 它们可以充当自然旁路。

这对治疗心脏病很重要吗？

是的，我们希望了解络脉可能是新型再生疗法的关键。 我们一直在研究这种类型的血管是如何发育的，以及在未来的某个时候，诱导它们生长是否可能是治疗冠状动脉阻塞患者的有效方法。

当血液无法绕过血管阻塞时，就会发生心脏病发作。 像中风一样，它们发生在血管中。 当心肌被剥夺氧气和营养时，心脏组织就会死亡。 这就是为什么在许多情况下会发生心力衰竭。 但是，如果我们能找到一种方法来产生新的冠状动脉来为心脏输送营养呢？ 我们可以防止心肌死亡吗？

我们的一项重大发现是，哺乳动物心脏的侧支在出生后很容易形成——也就是说，在新生儿或新生儿中。 这可能是为什么在罕见的心脏病发作的新生儿中，他们可以迅速痊愈的原因之一。 它们的侧支从正常动脉中伸出并向损伤处移动。 但在成年人中，这个过程效率较低。

你的研究进展到什么程度了？

好吧，我们发现的事情之一是这些侧支动脉是由与普通动脉相同类型的细胞构成的。

在我们的研究之前，人们认为新的侧枝只是经过改造的毛细血管——正在扩张和重塑的小的、预先存在的血管。 这种情况确实发生了，但事实上，侧支也可以从现有的动脉中重新长出。

在对幼鼠的实验中，我们制造了血管阻塞和心脏病发作。 这引发了动物新侧支的发展。 侧支起源于正常动脉的内壁，然后生长到发生损伤的地方。

后来，我们发现了一种蛋白质 CXCL12，它可以激活侧支动脉的形成。 我们用它来重新唤醒成年老鼠的过程。 现在，我们正在寻找参与这一过程的其他蛋白质。 接下来我们打算了解为什么有些人有抵押品而其他人没有。

著名科学家说您和您的同事改变了冠状动脉研究。 你的斯坦福同事 欧文·魏斯曼这位传奇的干细胞研究人员告诉我，“Kristy 为我们提供了一种完全不同的观察血管的方式。”

我想他说的是我的博士后工作 马克克拉斯诺. 直到我们在 2010 年发表它，传统观点认为冠状动脉是由胚胎心脏的细胞覆盖物——称为心外膜的组织——构成的。 不过，在我们的实验中，我们发现它们来自另外两个来源：心脏旁边的静脉，称为静脉窦和心脏的内层，即心内膜。

为了发现这一点，我使用了新技术来观察心脏发育。 了解正在发生的事情的旧方法是制作组织切片，非常薄的组织切片，一次观察心脏的小块。 我提出了这个想法，即刻查看整个器官。 这种方法揭示了冠状动脉的起源，因为你可以看到它们从哪里冒出来，并且你可以看到你在将组织切片和切块时看不到的物理连接。

此外，Irv Weissman 创造了这种观察单个细胞的新技术。 他制作了这种经过特殊修饰的小鼠谱系，我们可以在其中用颜色标记一个区域中的几个细胞。 标记细胞后，您可以在发育过程中看到细胞及其后代迁移到的位置。 我们用它来帮助我们确认冠状动脉来自静脉和心脏的内壁。

发现如此出乎意料的事情一定很令人兴奋。

绝对地。 当我们真正看到冠状动脉有这两种不同的祖细胞并且我们看到它们来自心腔内部时，真是令人激动。

你可以看到心脏内部吐出这些小球。 它们突然出现在这些圆圈中，就好像它们是微小的沙滩球一样。 然后他们散开了。 我当时想，“什么？ 哇！” 这不是我们预期的血管生长方式。

同样令人着迷的是，如果你在冠状动脉发育的早期观察单个细胞，你可以分辨出哪些来自静脉，哪些来自心脏内膜。 它们带有不同的分子特征。 但是当冠状动脉成熟时，所有细胞似乎都汇集在完全相同的形式上，直至达到相同的基因表达水平。 所以他们以同样的方式应对心脏损伤。

为什么大自然会有两种不同的方式来制造相同的细胞？ 这似乎很浪费。

至少有几个想法。 一种可能性是，由于冠状动脉对动物的健康至关重要，这为我们提供了培养它们的备用方法。 在实验中，我们已经表明，如果来自静脉窦的冠状血管的生长被中断，来自心内膜的血管就会扩张以填补空隙。

拥有两个来源也可能有助于冠状动脉网络更快地生长。 更多的起始材料意味着更快的扩张。 血管的最佳生长似乎对于确保心肌本身快速发育成紧密、紧凑的形式很重要，心脏需要有效地跳动。

自然 你、Weissman 和 Krasnow 在其中描述冠状动脉的两个来源的论文是一个重磅炸弹。 后来，你想知道你是否曾经超越过它？

这是一件华而不实的事情，那个发现。 当你做一件华而不实的事情时，很多人都会讨论并怀疑它是否真的如此。 在接下来的几年里，我在实验室所做的是开发新工具，以便我们能够敲定它。 我们证明了华而不实的论文实际上是真实的，接下来我集中精力证明细节。

这是我认为我实验室的特别之处之一。 我们不只是追求引人注目的出版物然后继续前进。 我们花时间描述生物学，并通过真正的努力来确保我们是正确的。

HHMI Investigator Program 是生物学研究领域最富有的荣誉之一。 为此，你被承诺在七年内支付 9 万美元。 它改变了你的生活吗？

它改变了一切。 可以想象，拥有七年的可靠资金是非常自由的。 这意味着我可以按照我想要的方式运行我的实验室。 我已经能够购买新的先进设备，聘请专业的实验室经理，雇用更多的支持人员。

有趣的是——这是一个惊喜——HHMI 资助也促使我深入研究我的传统。 拨款宣布后，我开始收到很多人的来信，其中许多是年轻的土著学生，他们询问作为一名从事科学工作的美洲土著是什么感觉。

我想他们在调查员名单上看到了我的名字，然后联系了我。 我试着回应并做一些指导。 但他们的询问也促使我了解更多我自己的背景故事。

关于您的遗产，您知道或不知道什么？

我从小就知道自己是混血儿。 有人告诉我我是四分之一的美国原住民。

但我与我的遗产的关系很复杂。 令我感到遗憾的是，当我还是个孩子的时候，我并没有更多地了解它。 我妈妈是白人，她生我的时候还很年轻。 在我一岁之前，她和我爸爸就离婚了。 之后，我们搬了很多地方：亚利桑那州、内华达州、阿肯色州。

我父亲是博士。 新墨西哥州的工程师。 虽然我经常见到他，但当我们在一起时，我们并没有太多讨论我们的遗产。 他和他自己的父亲并没有那么紧密的联系。 他在阿肯色州长大，他的父亲，也就是我的祖父，住在加利福尼亚。

在我 20 岁出头的时候，我搬到了加利福尼亚读研究生，那时我父亲将我与他的父亲和红马队联系在一起。 我现在非常亲近的祖父曾有过狂野的青春。 当他终于安定下来时，他获得了教育管理博士学位。 他曾在加州大学洛杉矶分校、亚利桑那州立大学和位于德卢斯的明尼苏达大学担任院长，指导美洲印第安人研究项目。

我的祖父也告诉了我他对我们家的了解。 他的父亲，也就是我的曾祖父，是来自俄克拉荷马州的切诺基孤儿。 他搬到了湾区，住在当地的原住民中间。 从同期的报纸报道中，我了解到我的曾祖父是原住民社区的倡导者，为他们的公民权利而战。

你的家人打破了刻板印象。

是的，这很有趣：我不是和我父亲一起长大的，我认为他直到 18 岁才认识他父亲。然而我们三个人都有博士学位！

极端的决心似乎是红马的特质。 我的曾祖父在我出生前后就去世了，他和不同的女人生了很多孩子。 我见过他们中的一些人。 他们充满活力和决心。 我，我很害羞，但我有这种疯狂的冲动。 小时候，我想知道那是从哪里来的。 然后我遇到了红马。 我们都是这样的！

你一直想成为一名科学家吗？

我会说，作为一个孩子，我的野心是没有重点的。 那可能是因为我们经常搬家。 我在社交上很尴尬。 我花了很多时间一个人。

科学成为我在高中时的热情。 那时我们住在阿肯色州。 我的高中生物老师帕内尔女士点燃了科学之火。 一位伟大的老师可以做到这一点。

后来，作为阿肯色大学的一名本科生，我选修了一门免疫学课程，我表现得非常好，以至于导师说：“克里斯蒂，你可以做实验室工作。”

我当时想，“那是什么？”

然后我被派去进行一项研究，我给小鸡喂了一种食品添加剂，看它是否能增强它们的免疫系统。 我会采集小鸡的血液并计算它们的免疫细胞。 这对我来说太令人兴奋了。 它完全让我着迷于研究。

你是如何选择研究生院的？

嗯，你知道，在阿肯色大学，他们在咨询方面不是很好。 我成绩优异，热情高涨，申请了一大堆博士课程。 我没有进入任何。

最终发生的事情是，旧金山州立大学开设了一个硕士课程，旨在将代表性不足的人带入科学领域。 我想他们看到我的名字时一定会想，“这就是我们想要的人。”

你认为自己是平权行动的受益者吗？

绝对地。 而今天，作为我自己实验室的负责人，我试图通过鼓励来自代表性不足的群体的学生来回报它。 现在我的实验室里有三名本土学生，这在斯坦福大学和类似机构中非常罕见。

当您听说对平权行动计划的攻击时，您有何感想？

这让我很困扰，因为他们说代表性不足的人正在得到一些不劳而获的东西。

仔细想想，科学界对少数群体的标准可能更高。 要从事科学工作，您必须克服许多失败，因为您正在检验可能不正确的假设。 与此同时，有时你会遇到一些人，他们甚至质疑你在那里的有效性。 要坚持那种氛围，你需要很多额外的勇气。

你是怎么最终拿到博士学位的？

当我在旧金山州立大学时，正在旧金山加利福尼亚大学研究胎盘的 Susan Fisher 过来告诉我们她的工作。

她是一位了不起的科学传播者。 她告诉我们胎盘是如何做所有这些神奇事情的狂野而疯狂的器官，让我们着迷。 我立刻问我是否可以在她的实验室做硕士研究，她说可以。

完成硕士学位后，我留在加州大学旧金山分校与她一起攻读博士学位。 我们致力于胎盘发育以及胎儿胎盘在怀孕期间如何与母亲的血液供应相连。 我们发现某些特定的引导蛋白将胎盘细胞引导至动脉而不是静脉，并且我们一起发表了几篇论文。

您的胎盘研究是否为您的心脏研究奠定了基础？

绝对地。 从我们对胎盘的研究到我们目前对血管的研究有一条直线。

那是因为当细胞离开胎盘并迁移到母亲的子宫时，它们会在动脉中安家——不是静脉，而是特别是动脉。 然后他们排列动脉并制造自己的小胎盘血管。 那些将血流从母亲的子宫重定向到胎盘空间，以便胎儿可以吸收氧气和营养。

这都跟血管有关吧？ 他们在模仿血管，他们会进入血管并形成一个小管道。

所以，是的，研究胎盘让我对血管和塑造它们的不同分子产生了兴趣。

您离找到心脏病发作的再生疗法还有多远？

这是不可能预测的。 但我想说我们还有 10 到 20 年的时间。 现在，我实验室三分之二的人都在研究再生。

在老鼠身上，我们已经证明我们正在研究的生化途径可以改善实验性心脏病发作后的恢复。 这是它可能在人类身上发挥作用的第一步。 但我真的很感兴趣使用不同的物种来了解有关侧支血管的新知识。

例如，豚鼠是唯一一种心脏侧支动脉功能完美的物种。 也就是说，它们的侧支可以在冠状动脉发生任何阻塞后完全改变血流路线，因此不会出现心肌死亡。 他们一生都有侧支动脉，而不仅仅是心脏受伤的结果。 正因为如此，豚鼠基本上是心脏病发作的证明。

我们正在询问豚鼠的发育有何不同，以便我们可以发现在它们的心脏中形成侧枝的分子。 我们希望这将导致在其他物种中的应用。 我们想将此功能转移到老鼠身上，最终转移到人类身上。

XNUMX年？ 等待具体事情发生需要很长时间。

我觉得没问题，因为一路上发生了很多有趣的事情。 这就是为什么一个人首先要成为科学家的原因。 你将成为一名侦探和一名艺术家。 你把线索放在一起。 然后您将了解风琴的工作原理。