研究人员揭示DNA修复机制

16 年 2023 月 XNUMX 日 (Nanowerk新闻）一项新的研究为细菌细胞如何不断修复其 DNA 的错误部分提供了一幅全新的图景。发表于期刊 手机 (“RNA 聚合酶驱动核糖核苷酸切除 DNA 修复 E。大肠杆菌“），该报告描述了 DNA 修复途径背后的分子机制，该途径可防止将某种类型的分子构建块（核糖核苷酸）错误地纳入遗传密码中。这种错误在细菌和其他生物体的代码复制过程中很常见。鉴于核糖核苷酸错误掺入可能导致有害的 DNA 代码变化（突变）和 DNA 断裂，所有生物体都进化出了一种称为核糖核苷酸切除修复 (RER) 的 DNA 修复途径，可以快速修复此类错误。 研究中的酶 RNAseHII 通过与读取遗传密码的酶 RNA 聚合酶一起修复 DNA，并在细菌遗传物质中“看到”错误的密码字母时将其剪掉（见剪刀）。 （© Cell Press）去年，由纽约大学朗格健康中心生物化学和分子药理学系 Julie Wilson Anderson 教授 Evgeny Nudler 博士领导的团队发表了两项关于活体 DNA 修复的分析。 E。大肠杆菌 细胞。他们发现，某些类型的 DNA 损伤（大块损伤）（例如由紫外线照射引起的损伤）的大部分修复可以发生，因为受损的代码部分首先被称为 RNA 聚合酶的蛋白质机器识别出来。 RNA聚合酶沿着DNA链向下运动，在将指令转录成RNA分子时读取DNA“字母”的代码，然后RNA分子指导蛋白质的构建。 Nudler 和同事发现，在这个转录过程中，RNA 聚合酶也会发现 DNA 损伤，然后充当组装称为核苷酸切除修复 (NER) 复合物的 DNA 修复机器的平台。然后，NER 剪掉发现的有缺陷的 DNA，并用准确的副本替换它。如果没有 RNA 聚合酶的作用，活细菌中几乎不会发生 NER（如果有的话）。现在，《Cell》中的新研究提供了第一个证据，表明与 NER 通路一样，RER 与转录紧密耦合。研究作者发现证据表明，RER 中涉及的关键酶 RNaseHII 也与 RNA 聚合酶合作，扫描活细菌细胞 DNA 链中错误掺入的核糖核苷酸。 “我们的研究结果继续激发人们重新思考 DNA 修复领域的某些基本原理，”霍华德休斯医学研究所的研究员 Nudler 说。 “展望未来，我们的团队计划研究 RNA 聚合酶是否可以扫描 DNA 中的各种问题并触发全基因组修复，不仅在细菌中，而且在人类细胞中也是如此。”

尖端技术

核糖核苷酸（RNA 的组成部分）和脱氧核糖核苷酸（DNA 成分）是相关的化合物。研究作者说，当细胞在细菌细胞中复制和构建 DNA 链时，它们经常错误地将核糖核苷酸掺入 DNA 链中，而不是脱氧核糖核苷酸，因为它们只有一个氧原子不同。在细菌细胞中，DNA 聚合酶 III 每次复制细胞遗传物质时都会犯大约 2,000 个此类错误。为了保持基因组完整性，大量错位的核糖核苷酸被 RER 通路去除，但一个关键问题是 RNaseHII 如何在完整细胞 DNA 代码的“海洋”中如此快速地发现相对罕见的核糖核苷酸损伤。正如他们在 2022 年的研究中所做的那样，研究人员使用定量质谱和体内蛋白质-蛋白质交联来绘制化学连接蛋白质之间的距离，从而确定 RNaseHII 和 RNA 聚合酶在活细菌细胞中相互作用时的关键表面。通过这种方式，他们确定大多数 RNaseHII 分子与 RNA 聚合酶偶联。此外，他们使用低温电子显微镜 (CryoEM) 捕获与 RNA 聚合酶结合的 RNaseHII 的高分辨率结构，以揭示定义 RER 复合物的蛋白质-蛋白质相互作用。此外，结构引导的遗传实验削弱了 RNA 聚合酶/RNaseHII 相互作用，从而损害了 RER。 “这项工作支持一种模型，其中 RNaseHII 通过在 RNA 聚合酶沿着 DNA 移动时扫描 DNA 来查找错位的核糖核苷酸，”该研究的第一作者、Nudler 实验室的博士后学者zhitaihao 说。 “这项工作对于我们对 DNA 修复过程的基本理解至关重要，并且具有深远的临床意义。”

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• Sumber: https://www.nanowerk.com/news2/biotech/newsid=63002.php