新文章讨论了与企业许可证的许可流程相关的各种事项。
表中的内容
食品和药物管理局 美国医疗保健产品领域的监管机构(FDA 或 FDA)发布了一份指导文件,专门介绍在评估医疗器械提交中计算建模和模拟的可信度时应遵循的方法。
该文件概述了适用的监管要求,以及医疗器械制造商和其他相关方应考虑的其他说明和建议,以确保遵守这些要求。
同时,该指南的规定不具有法律约束力,也无意引入新规则或施加新义务。
此外,当局明确指出,可以采用替代方法,前提是这种方法符合现有立法并事先得到当局同意。
该文件除其他外,强调了与特定类别的可信性证据相关的某些特殊考虑因素。
代码验证结果
根据该指南,在框架的第五步中,强烈建议使用 ASME V&V 40 中定义的可信度因子进行代码验证。
这在医疗设备软件的背景下尤其重要,因为必须明确区分软件验证和模型验证/确认。正如 FDA 进一步解释的那样,这两个过程虽然都很重要,但其范围和定义有所不同。
软件验证可能包括计算模型的代码验证,但通常后者是单独处理的,因此需要考虑特定的使用环境(COU)。
在这方面,当局进一步参考题为“医疗器械所含软件上市前提交内容指南”的指南,以获取适当的测试和报告建议。
在计算模型不是设备一部分的情况下,例如在计算机设备测试或临床试验中,其代码验证不同于设备软件验证/确认。
如果使用商业软件包来开发这些模型,建议参考软件制造商有关软件质量保证和代码验证的信息。
模型校准证据
对于框架的第五步,需要定义可信度因素,以解决拟合优度、比较数据的质量以及校准活动与 COU 的相关性。
同样重要的是避免将校准证据与验证证据混为一谈,确保校准数据是独特的并且不包含用于验证的数据。所有具有物理或生理意义的校准参数的最终值应落在预期范围内。
除此之外,还建议量化“拟合优度”。报告校准结果时,应提供校准程序、校准参数、先验分布(如果使用贝叶斯方法)、模拟细节、实验数据、防止过度拟合的步骤以及获得结果的数值方法等详细信息。
如果校准证据是可信度的主要来源,则需要证明缺乏模型验证测试的理由,特别是通过参考评估的模型风险。
在没有验证结果的情况下,应评估校准条件和 COU 条件之间的关系,以及校准和感兴趣的 COU 数量之间的关系。
台架测试验证结果
建议在框架的第五步中对此类别使用 ASME V&V 40 中定义的可信度系数。
如果COU涉及进行体内预测,则应特别注意台架测试验证结果对体内COU的适用性。
对于前瞻性计划的验证,执行模拟的计算分析师应对台架测试验证数据不知情,以防止潜在的偏差。
在针对回顾性数据集进行验证的情况下,应仔细考虑验证结果对 COU 的适用性,因为比较数据最初并不是为验证当前 COU 的模型而设计的。
同样,对于先前生成的验证结果,需要仔细评估其对当前 COU 的适用性,包括评估先前验证中使用的模型与当前模型之间的任何差异及其影响。
体内验证结果
在该框架的第五步中,传统验证证据应使用 ASME V&V 40 中定义的可信度因素。
然而,值得一提的是,如果证据采用其他形式,例如临床试验结果,建议使用最合适的最佳实践和方法来生成和评估证据。
这包括适当的统计技术、敏感性和特异性的测量,以及遵守适用的监管要求。
对于前瞻性计划的验证,建议考虑使计算分析师对验证数据不知情,以减少偏差。
与基准测试验证类似,验证结果对 COU 的适用性至关重要,尤其是在使用回顾性数据集时。
先前生成的验证结果还需要仔细考虑其与当前 COU 的相关性。
基于人群的证据
根据该文件,评估基于人群的证据涉及通过比较均值、方差、完整分布或其他适当的统计方法来定量评估两个人群的接近程度。
应提供并比较患者数据中使用的受试者的相关人口统计信息、解剖学、病理学和合并症、用于验证的临床数据集以及预期患者群体。
如果证据来自没有受试者水平数据的临床研究,建议使用适当的最佳实践和统计技术生成和评估证据。
涌现模型行为
与模型验证相比,新兴模型行为通常被认为是模型可信度相对较弱的证据。然而,它可以作为有用的辅助证据。
应评估突发行为对 COU 的重要性或相关性,解释为什么重现此行为的模型会增强对 COU 模型的信心。
建议框架的第五步定义突发行为与 COU 相关性的可信度因素、突发行为对模型输入不确定性的敏感性以及其他因素。
模型合理性
与新兴模型行为类似,模型合理性通常是模型可信度的较弱论据,因为它不涉及直接测试模型预测。
如果模型合理性证据是提供的主要可信度证据,则应提供缺乏模型验证测试的理由,可能通过参考评估的模型风险来提供。
通过使用替代模型形式(最好是更高保真度的模型)比较结果来评估任何假设对预测的影响非常重要。对模型参数进行不确定性量化和敏感性分析也至关重要。
使用 COU 模拟计算验证/UQ 结果
对于计算验证结果,建议框架的第五步使用 ASME V&V 40 中定义的三个计算验证可信度因子。
同样,对于 UQ 结果,建议使用 ASME V&V 40 中定义的模型输入可信度因子。如果生成此类证据,则在将 COU 预测与任何决策阈值进行比较时合并计算验证和/或 UQ 结果非常重要。
这应考虑昆士兰大学估计的数值不确定性和/或输出不确定性。
结论
总之,本 FDA 指南提供了计算模型框架内每一类可信性证据的考虑因素和建议的详细描述性概述。该文件主要关注与医疗软件相关的方面。
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