Kalp Krizini İyileştirmeye Yardımcı Olmak İçin Büyüyen Arterleri Çalışıyor

İnsan vücudunun yaklaşık 60,000 mil kan damarı içerdiği tahmin edilmektedir. Kalp, vücudun sonsuz oksijen ve besin ihtiyacını karşılamak için bunların her bir santimine durmadan kan pompalamak zorundadır. Ancak kalbin de kendi ihtiyaçları olduğu için, bu damarlardan bazıları kalp kasını delip geçen telkari bir koroner arterler oluşturur. Bu atardamarlarda bir şeyler ters giderse - astarlarında büyüyen bir kolesterol plağı yırtılıp onları bloke ettiğinde olduğu gibi - kalbin bazı bölümleri arızalanabilir ve bazen ölebilir. Birisi böyle bir kalp krizinden sağ çıksa bile, ortaya çıkan yara dokusu kalbin gücünü ve etkinliğini kalıcı olarak bozabilir. Koroner arterlerin büyümesini, gelişimini ve bakımını anlamak bu nedenle kalp hastalığı riskini azaltmak için çok önemlidir.

Kristy Kırmızı AtStanford Üniversitesi'nde biyoloji doçenti ve okulun Kök Hücre Biyolojisi ve Rejeneratif Tıp Enstitüsü'nün bir üyesi olan Dr. Memelilerin kalbindeki kan damarlarının kökenleri hakkında çığır açan araştırmalar yayınladı. Umut, onun ve meslektaşlarının cenin gelişimi sırasında bu damarların büyümesi hakkında öğrendiklerinin kalp krizinden sonra kalbi kurtarmaya yardımcı olabilmesidir.

2021'de Howard Hughes Tıp Enstitüsü (HHMI), prestijli etkinliği için Red Horse'u seçti. Araştırmacı Programıbiyolojideki belki de en zengin ödül. Stanford laboratuvarı, araştırmasını finanse etmek için yedi yıllık bir süre içinde 9 milyon dolar alacak. Hibe, bilimi için bir nimet oldu, ancak aynı zamanda Cherokee kökenli Red Horse'a, Kızılderili bilim adamlarına verdiği desteği ve savunuculuğu ikiye katlama fırsatları yarattı.

Kuantum Red Horse ile geçen yaz New York'u ziyaret ederken ve daha sonra görüntülü görüşmelerde konuştu. Röportajlar netlik için özetlendi ve düzenlendi.

2021 yılında kalp dokusunun yenilenmesi ve onarımı ile ilgili araştırmalarınız için HHMI Araştırmacısı olarak atandınız. Bu çalışmaları anlatır mısınız?

Bu çalışma kalbe ve onun kan damarlarına, yani embriyonik gelişimlerine ve biyolojik işlevlerine odaklanıyordu. Spesifik olarak, kardiyovasküler sistemin nasıl oluştuğuna ve kollateral arterler adı verilen özelleşmiş kan damarlarına odaklanıyoruz. Bunlar, fareler ve kobaylar gibi hayvanlarda ve ayrıca bazı (ama hepsinde değil) insanlarda bulunabilir.

Genellikle teminatlar bir kalp yaralanmasına yanıt olarak oluşur. Kalp kasına kan getiren koroner damar sisteminde hasar olduğunda, kollateral arterler yaralı bölgede yeni bağlantılar kurar. Araştırmamızda, koroner arterler tıkandığında, kollaterallerin bazı durumlarda kalp kasına kan akışı için alternatif bir yol haline gelebildiğini gördük. Doğal baypas görevi görebilirler.

Bu kalp hastalığının tedavisi için önemli olabilir mi?

Evet, teminatları anlamanın yeni bir rejeneratif terapi türü için anahtar olabileceğini umuyoruz. Baktığımız şey, bu tür kan damarlarının nasıl geliştiği ve gelecekte bir noktada onları büyütmenin koroner arterleri tıkalı insanlar için etkili bir tedavi olup olmayacağıdır.

Kalp krizi, kan bir damar tıkanıklığını dolaşamadığında meydana gelir. Vuruşlar gibi, kan damarlarında meydana gelirler. Kalp kası oksijen ve besinlerden mahrum kaldığında, kalp dokusu ölür. Bu nedenle birçok durumda kalp yetmezliği ortaya çıkar. Peki ya besinleri kalbe taşımak için yeni koroner arterler üretmenin bir yolunu bulabilirsek? Kalp kası ölümünü önleyebilir miyiz?

En büyük keşiflerimizden biri, memeli kalbindeki teminatların doğumdan hemen sonra, yani yenidoğanlarda veya yenidoğanlarda kolayca oluşmasıdır. Nadiren kalp krizi geçiren yeni doğan bebeklerin hızla iyileşebilmesinin bir nedeni bu olabilir. Teminatları normal arterlerden dışarı uzanır ve bir yaralanmaya doğru hareket eder. Ancak yetişkinlerde süreç daha az etkilidir.

Araştırmanızda ne kadar ilerlediniz?

Keşfettiğimiz şeylerden biri de bu kollateral arterlerin normal arterlerle aynı tip hücrelerden yapıldığı.

Araştırmamızdan önce, yeni teminatların yalnızca dönüştürülmüş kılcal damarlar - genişletilen ve yeniden şekillendirilen küçük, önceden var olan kan damarları olduğu düşünülüyordu. Bu olur, ancak teminatlar aslında mevcut arterlerden yeniden büyüyebilir.

Yavru farelerle yaptığımız deneylerde kan damarı tıkanıklıkları ve kalp krizleri yarattık. Bu, hayvanlarda yeni teminatların gelişimini başlattı. Teminatlar, düzenli atardamarların astarından kaynaklandı ve daha sonra hasarın meydana geldiği yere kadar büyüdü.

Daha sonra kollateral arter oluşumunu aktive eden bir protein olan CXCL12'yi belirledik. Yetişkin farelerde süreci yeniden uyandırmak için kullandık. Şu anda, bu süreçte yer alan diğer proteinleri arıyoruz. Şimdi neden bazı insanların teminatları varken diğerlerinin olmadığını öğreneceğiz.

Tanınmış bilim adamları, sizin ve meslektaşlarınızın koroner araştırmalarını dönüştürdüğünü söylüyor. Stanford'daki meslektaşınız Irving WeissmanEfsanevi kök hücre araştırmacısı bana, "Kristy bize kan damarlarına bakmamız için tamamen farklı bir yol verdi" dedi.

Sanırım doktora sonrası çalışmalarımdan bahsediyor. Mark Krasnow. 2010'da yayınlayana kadar, geleneksel görüş, koroner arterlerin embriyonik kalbin hücresel örtüsünden - epikardiyum adı verilen dokudan - yapıldığı yönündeydi. Yine de deneylerimizde bunların iki başka kaynaktan kaynaklandığını gördük: kalbin yanındaki sinüs venozus adı verilen bir damar ve kalbin iç astarı olan endokardiyum.

Bunu keşfetmek için, kalp gelişimine bakmak için yeni teknikler kullandım. Neler olup bittiğine dair bir pencere açmanın eski yolu, doku kesitleri, her seferinde kalbin küçük parçalarına bakan çok ince doku dilimleri yapmaktı. Tüm organa bir kerede bakmak için bu fikri getirdim. Bu yaklaşım, koroner arterlerin kökenlerini ortaya çıkardı çünkü nereden çıktıklarını görebiliyordunuz ve dokuyu dilimleyip doğradığınızda göremediğiniz fiziksel bağlantıları görebiliyordunuz.

Ayrıca Irv Weissman, tek tek hücrelere bakmak için bu yeni tekniği yaratmıştı. Bir alandaki sadece birkaç hücreyi bir renkle etiketleyebildiğimiz bu özel olarak değiştirilmiş fareler soyunu yaratmıştı. Hücreleri işaretledikten sonra, gelişim sırasında hücrelerin ve yavrularının nereye göç ettiğini görebilirsiniz. Bunu, koroner arterlerin bir damardan ve kalbin iç astarından geldiğini doğrulamamıza yardımcı olması için kullandık.

Bu kadar beklenmedik bir şeyi keşfetmek heyecan verici olmalı.

Kesinlikle. Koroner damarların bu iki farklı atasının olduğunu ve kalp odasının içinden geldiklerini gördüğümüzde gerçekten heyecanlandık.

Kalbin içinin bu küçük topları tükürdüğünü görebilirsiniz. Sanki küçük deniz toplarıymış gibi bu dairelerde fırladılar. Ve sonra yayıldılar. “Ne? Vay!" Kan damarlarının büyümesini beklediğimiz gibi değildi.

Büyüleyici olan bir başka şey de, koroner damarların gelişiminin ilk evrelerindeki hücrelere tek tek bakarsanız, hangilerinin damardan, hangilerinin kalp zarından geldiğini anlayabilmenizdir. Farklı moleküler imzalar taşırlar. Ancak koroner damarlar olgunlaştığında, hücrelerin tümü aynı gen ekspresyonu seviyesine kadar aynı biçimde birleşir gibi görünür. Yani kalp yaralanmalarına aynı şekilde tepki verirler.

Doğa neden aynı hücreleri yapmak için iki farklı yola sahip olsun? Bu garip bir şekilde savurgan görünüyor.

Bununla ilgili en az birkaç fikir var. Bir olasılık, koroner arterler bir hayvanın sağlığı için çok hayati olduğundan, bu bize onları büyütmek için yedek bir yol veriyor. Deneylerde, sinüs venosustan gelen koroner damarların büyümesi kesintiye uğrarsa, endokardiyumdan gelen damarların boşluğu doldurmak için genişlediğini gösterdik.

İki kaynağa sahip olmak, koroner arter ağının daha hızlı büyümesine de yardımcı olabilir. Daha fazla başlangıç ​​malzemesi, daha hızlı genişleme anlamına gelir. Damarların optimum büyümesi, kalp kasının hızla, kalbin verimli bir şekilde atması için ihtiyaç duyduğu sıkı, kompakt bir forma dönüşmesini sağlamak için önemli görünmektedir.

The Tabiat Senin, Weissman ve Krasnow'un koroner arterlerin iki kaynağını tanımladığı makale bomba gibiydi. Daha sonra, bunun üstesinden gelip gelmeyeceğinizi merak ettiniz mi?

Bu bulgu gösterişli bir şeydi. Gösterişli bir şey yaptığınızda, birçok insan bunu tartışır ve gerçekten doğru olup olmadığını merak eder. Laboratuvarımda sonraki birkaç yıl boyunca yaptığım şey, bunu başarabilmemiz için yeni araçlar geliştirmekti. Gösterişli kağıdın aslında doğru olduğunu gösterdik ve sonra ayrıntıları kanıtlamaya odaklandım.

Laboratuvarımın özel olduğunu düşündüğüm şeylerden biri de bu. Sadece gösterişli yayına gidip sonra yolumuza devam etmiyoruz. Biyolojiyi anlatmak için zaman ayırıyoruz ve doğru olduğundan emin olmak için gerçek bir çaba harcıyoruz.

HHMI Araştırmacı Programı, biyolojik araştırmalardaki en zengin ödüllerden biridir. Bunun için size yedi yılda 9 milyon dolar vaat edildi. Hayatını değiştirdi mi?

Her şeyi değiştirdi. Tahmin edebileceğiniz gibi, yedi yıl boyunca sağlam bir fona sahip olmak son derece özgürleştirici. Bu, laboratuvarımı istediğim gibi çalıştırabileceğim anlamına geliyor. Yeni gelişmiş ekipman satın alabildim, profesyonel bir laboratuvar yöneticisi kiralayabildim, daha fazla destek personeli alabildim.

İlginç bir şekilde - ve bu bir sürprizdi - HHMI hibesi de beni mirasımın derinliklerine inmeye sevk etti. Hibe açıklandıktan sonra, çoğu genç Yerli öğrencilerden oluşan insanlardan, bilim alanında çalışan bir Kızılderili olmanın nasıl bir şey olduğunu sorduğunu duymaya başladım.

Sanırım adımı Müfettişler listesinde gördüler ve sonra bana ulaştılar. Cevap vermeye ve biraz akıl hocalığı yapmaya çalıştım. Ama onların araştırmaları aynı zamanda beni kendi geçmişim hakkında daha çok şey öğrenmeye itti.

Mirasınız hakkında ne biliyordunuz - ya da bilmiyorsunuz -?

Çift ırklı olduğumu bilerek büyüdüm. Bana çeyrek Kızılderili olduğum söylendi.

Ama mirasımla ilişkim karmaşıktı. Çocukken bu konuda daha fazlasını bilmemiş olmak benim için üzücü. Beyaz olan annem beni doğurduğunda çok gençti. O ve babam ben bir yaşıma gelmeden boşandılar. Daha sonra çok dolaştık: Arizona, Nevada, Arkansas.

Babam bir doktoraydı. New Mexico'da mühendis. Onu sık sık görmeme rağmen, birlikteyken mirasımız hakkında pek konuşmazdık. Kendi babasına o kadar bağlı değildi. Arkansas'ta büyümüştü ve babası, benim büyükbabam California'da yaşıyordu.

20'li yaşlarımın başında, lisansüstü eğitim için California'ya taşındım ve o zaman babam beni babasına ve Red Horses'a bağladı. Artık çok yakın olduğum dedem çılgın bir gençliğe sahipti. Sonunda yerleştiğinde, eğitim yönetimi alanında doktora yaptı. UCLA, Arizona Eyaleti ve dekan olduğu Duluth'taki Minnesota Üniversitesi'nde Amerikan Kızılderili çalışmaları programlarını yönetti.

Dedem de bana ailemiz hakkında bildiklerini anlattı. Onun babası, benim büyük büyükbabam, Oklahomalı yetim bir Cherokee idi. Körfez Bölgesi'ne taşınmış ve oradaki Yerli halkların arasında yaşamıştı. Çağdaş gazete haberlerinden, büyük büyükbabamın Yerlilerin sivil hakları için savaşan bir savunucusu olduğunu öğrendim.

Ailen basmakalıplara meydan okuyor.

Evet, ilginç: Ben babamın yanında büyümedim ve onun da babasıyla 18 yaşına gelene kadar tanıştığını sanmıyorum. Yine de üçümüzün de doktorası var!

Aşırı kararlılık bir Red Horse özelliği gibi görünüyor. Benim doğduğum sıralarda ölen büyük büyükbabamın farklı kadınlardan birçok çocuğu oldu. Bazılarıyla tanıştım. Enerji ve kararlılıkla doludurlar. Ben çok utangacım ama çılgınca bir dürtüm var. Çocukken bunun nereden geldiğini merak ederdim. Sonra Kızıl Atlarla tanıştım. Hepimiz böyleyiz!

Her zaman bir bilim adamı olmak istediniz mi?

Çocukken hırslarımın odaklanmadığını söyleyebilirim. Çok fazla hareket ettiğimiz için olabilir. Sosyal olarak gariptim. Yalnız çok zaman geçirdim.

Bilim lisede benim tutkum oldu. O zamanlar Arkansas'ta yaşıyorduk. Lise biyoloji öğretmenim Bayan Parnell, bilim ateşini yaktı. Harika bir öğretmen bunu yapabilir.

Daha sonra Arkansas Üniversitesi'nde lisans öğrencisi olarak bir immünoloji dersi aldım ve o kadar iyi performans gösterdim ki eğitmen, "Kristy, laboratuvar çalışması yapabilirsin" dedi.

"Bu da ne?"

Sonra, civcivlerin bağışıklık sistemlerini artırıp artırmadığını görmek için bir gıda katkı maddesi verdiğim bir çalışma üzerinde çalışmaya gönderildim. Civcivlerin kanını alır ve bağışıklık hücrelerini sayardım. Bu benim için çok heyecan vericiydi. Beni tamamen araştırmaya bağladı.

Bir yüksek lisans okulunu nasıl seçtiniz?

Arkansas Üniversitesi'nde danışmanlık konusunda pek iyi değillerdi. Güçlü notlarım ve büyük bir hevesim vardı ve bir sürü doktora programına başvurdum. Hiçbirine girmedim.

Sonunda olan şey, San Francisco Eyaleti'nin yeterince temsil edilmeyen insanları bilime sokmayı amaçlayan bir yüksek lisans programı olmasıydı. Sanırım adımı görmüşler ve “Bu bizim istediğimiz biri” diye düşünmüş olmalılar.

Olumlu ayrımcılıktan yararlanan biri olarak kendinizi düşünüyor musunuz?

Kesinlikle. Ve bugün, kendi laboratuvarımın başkanı olarak, yeterince temsil edilmeyen gruplardan öğrencileri cesaretlendirerek bunu geri ödemeye çalışıyorum. Şu anda laboratuvarımda çalışan üç Yerli öğrencim var ki bu Stanford Üniversitesi ve benzeri kurumlarda son derece nadirdir.

Olumlu ayrımcılık programlarına yönelik saldırıları duyduğunuzda ne hissediyorsunuz?

Bu beni rahatsız ediyor çünkü yeterince temsil edilmeyen insanların kazanılmamış bir şey elde ettiğini söylüyorlar.

Bunu düşündüğünüzde, bilimlerdeki azınlıkların standartları muhtemelen daha yüksektir. Bilimde çalışmak için birçok başarısızlığın üstesinden gelmeniz gerekir çünkü doğru olmayabilecek hipotezleri test ediyorsunuz. Aynı zamanda bazen orada bulunmanızın bile geçerliliğini sorgulayan insanlarla karşılaşıyorsunuz. Bu atmosferde devam etmek için çok fazla cesarete ihtiyacınız var.

Sonunda nasıl doktora yaptın?

Ben San Francisco Eyaletindeyken, San Francisco'daki California Üniversitesi'nde plasenta üzerine çalışan Susan Fisher bize çalışmalarını anlatmak için yanıma geldi.

O harika bir bilim iletişimcisi. Plasentanın tüm bu inanılmaz şeyleri yapan bu vahşi ve çılgın organ olduğunu anlatarak bizi büyüledi. Hemen yüksek lisans araştırmamı onun laboratuvarında yapıp yapamayacağımı sordum ve evet dedi.

Yüksek lisansımı tamamladıktan sonra doktoramı onunla yapmak için UCSF'de kaldım. Hamilelik sırasında plasental gelişim ve fetal plasentaların annenin kan kaynağına nasıl bağlandığı üzerinde çalıştık. Belirli spesifik kılavuz proteinlerin plasenta hücrelerini damarlardan ziyade atardamarlara yönlendirdiğini bulduk ve birlikte birkaç makale yayınladık.

Plasenta araştırmanız kardiyak çalışmalarınızın temelini oluşturdu mu?

Kesinlikle. Plasenta çalışmalarımızdan kan damarları üzerindeki mevcut çalışmalarımıza kadar düz bir çizgi var.

Bunun nedeni, hücreler plasentayı terk edip annenin rahmine göç ettiklerinde, atardamarlara değil, özellikle atardamarlara yerleşirler. Ve sonra arterleri sıralarlar ve kendi küçük plasenta kaynaklı kan damarlarını yaparlar. Bunlar, annenin rahminden kan akışını plasenta boşluklarına yönlendirir, böylece fetüsün oksijen ve besinleri emmesi sağlanır.

Bunların hepsi kan damarlarıyla ilgili, değil mi? Bir kan damarını taklit ediyorlar ve bir kan damarını eş-seçip küçük bir kanal oluşturacaklar.

Yani evet, plasentayı incelemek, kan damarlarına ve onları şekillendiren farklı moleküllere nasıl ilgi duyduğumu gösteriyor.

Kalp krizleri için yenileyici bir terapi bulmaya ne kadar yakınsınız?

Tahmin etmek imkansız. Ama 10 ila 20 yıl uzakta olduğumuzu söyleyebilirim. Şu anda laboratuvarımın üçte ikisi rejenerasyon üzerinde çalışıyor.

Farelerde, üzerinde çalıştığımız biyokimyasal yolların, deneysel bir kalp krizinden sonra iyileşmeyi iyileştirebileceğini gösterdik. Bu, potansiyel olarak insanlarda çalışmasına yönelik ilk adımdır. Ama kollateral kan damarları hakkında yeni şeyler öğrenmek için farklı türleri kullanmakla gerçekten ilgileniyorum.

Örneğin gine domuzları, kalplerinde mükemmel şekilde çalışan kollateral arterlere sahip olan tek türdür. Yani, teminatları, koroner arterlerdeki herhangi bir tıkanıklıktan sonra kan akışını tamamen yeniden yönlendirebilir, bu nedenle kalp kası ölümü olmaz. Sadece kalp yaralanmalarının bir sonucu olarak değil, yaşamları boyunca kollateral arterleri vardır. Bu nedenle, kobaylar esasen kalp krizi geçirmezdir.

Kobay gelişiminin nasıl farklı olduğunu soruyoruz ki kalplerinde teminat oluşturan molekülleri keşfedebilelim. Bunun diğer türlerdeki uygulamalarla sonuçlanacağını umuyoruz. Bu özelliği farelere ve nihayetinde insanlara aktarmak istiyoruz.

Yirmi yıl? Somut bir şeyin olmasını beklemek için uzun bir süre.

Benim için sorun yok çünkü yol boyunca pek çok eğlenceli şey oluyor. Bu yüzden insan ilk etapta bilim insanı olur. Bir dedektif ve bir sanatçı olacaksın. İpuçlarını bir araya getiriyorsun. Ve sonra bir organın nasıl çalıştığını öğrenirsiniz.