Nanotıplarda Aktif Madde ve Yardımcı Madde Tartışması

Plato tarafından yeniden yayınlandı

İzleyiciler: 0

Yukarıdaki öncül için, aynı zamanda düzenleyici incelemelerdeki farklılığı da vurgulayan uygun bir vaka çalışması, ribonükleik asit (RNA) bazlı nanoilaçların yakın zamanda onaylanmasında bulunabilir. Aşağıdaki üç RNA ilacı için dağıtım sistemi olarak yakından ilişkili LNP'ler kullanılmıştır: Kalıtsal transtiretin (hATTR) amiloidozun tedavisi için Alnylam'ın RNAi bazlı terapisi (ticari adı: Onpattro); mRNA teknolojisine dayalı Pfizer–BioNTech COVID-19 aşısı (ticari adı: Comirnaty); ve yine mRNA teknolojisine dayanan Moderna COVID-19 aşısı (ticari adı: Spikevax). Üç LNP ürününün bireysel bileşenleri birbirine çok benzer (Şekil XNUMX). 1.)¹⁶. Kısaca, LNP'ler iyonize olabilen bir katyonik lipit, bir PEGlenmiş lipit, kolesterol ve yapısal bir lipitten (distearoilfosfatidilkolin; DSPC) oluşur.

**Şekil 1: Onpattro, Comirnaty ve Spikevax'taki benzer LNP'ler.**

Her üç ilaç da FDA ve EMA tarafından onaylanmıştır. Ancak çok benzer LNP bileşimlerine sahip olmasına rağmen Spikevax'ın LNP bileşenleri başvuru sahibi tarafından farklı şekilde sınıflandırılmıştır. Bu sınıflandırma FDA tarafından kabul edildi ve sonuç olarak Spikevax LNP, diğer iki üründeki aynı kökenli LNP'lerden farklı şekilde gözden geçirildi. Aşağıda ilgili düzenleyici dosyaları karşılaştırıyoruz ve karşılaştırıyoruz. EMA için bu ayrıntılar Avrupa Kamu Değerlendirme Raporunda (EPAR) bulunur ve ABD FDA için bilgiler kamuya açık inceleme ve onay belgelerinde bulunur (FDA onay mektupları, ürün etiketleri, Düzenleyici Eylemin Özet Esası ve İnceleme Bildirileri) ).

onpattro

EMA'ya göre Onpattro ilaç ürünü, çift sarmallı siRNA'yı (ds-siRNA) patisiran sodyumu (aktif madde) kapsülleyen dört lipit yardımcı maddenin karışımından oluşan bir LNP'dir. Lipidlerden ikisi, DLin-MC3-DMA ve PEG2000-C-DMG, yeni yardımcı maddeler olarak kabul edilir.¹⁷. ABD FDA benzer şekilde LNP'yi oluşturan dört lipit bileşenini yardımcı maddeler olarak kabul etmektedir; DLin-MC3-DMA ve PEG2000-C-DMG de yeni olarak belirlenmiştir.¹⁸.

Sivrisinek

Moderna, düzenleyici dosyasının ilk sunumunda mRNA'yı ve lipit bileşenlerini ilaç maddesi olarak ilan etti¹⁹. EMA'nın bu ilk versiyonu incelemesi sırasında aktif madde olarak yalnızca mRNA'nın dikkate alınması gerektiğine dikkat çekildi. EMA, LNP'nin dört lipit bileşeninin tamamını yardımcı madde olarak kabul ettiğinden, Spikevax dosyasının AB gerekliliklerine uygun olacak şekilde değiştirilmesi gerekti. Bunlardan ikisi yeni olarak kabul edilir, yani iyonlaşabilen bir lipit yardımcı maddesi olan SM-102 ve polietilen glikol-lipit konjugatı, PEG2000-DMG (ref. ¹⁹).

EMA'nın incelemesinin aksine FDA, Moderna'nın PEG2000-DMG ve SM-102 sınıflandırmasını yardımcı maddeler yerine ilaç maddesi için 'başlangıç malzemeleri' olarak kabul etti.²⁰ ve düzenleyici dosya buna göre yapılandırılmış olarak kalmıştır. Yardımcı maddelerin tam listesi PEG2000-DMG ve SM-102'yi (veya kalan iki lipidi) içermemektedir ve Kimya Üretimi ve Kontrolleri (CMC) BLA İnceleme Bildirisi, mRNA-1273 ilaç ürününün herhangi bir yeni yardımcı madde içermediğini açıkça belirtmektedir. FDA'nın düzenleyici eyleme ilişkin özet temeli, aynı zamanda aktif bileşenin tanımı altında LNP'yi de listelemektedir.²¹. FDA'nın Spikevax için toksikoloji incelemesi, CMC bölümündeki kendi kararına ek olarak²² SM-102 ve PEG2000-DMG'yi 'aktif olmayan bileşenler' olarak tanımlar, dolayısıyla SM-102 ve PEG2000-DMG'yi ilaç maddesi için başlangıç malzemeleri yerine yardımcı maddeler olarak kabul eder.

Komünite

Spikevax hakkındaki incelemeleriyle tutarlı olarak EMA, Comirnaty'nin yapısal lipitleri DSPC ve kolesterol ile fonksiyonel lipitleri ALC-0315 ve ALC-0159'u yardımcı maddeler olarak kabul etmektedir; son ikisi yeni olarak kabul edilmektedir.²³. Bunun ve Spikevax hakkındaki kararının aksine FDA, Comirnaty'nin farmakolojik olarak aktif olmayan dört lipit yardımcı maddesi içerdiğini belirtmektedir. Yani DSPC, kolesterol, ALC-0159 ve ALC-0315; son ikisi yeni yardımcı maddeler olarak tanımlanır.²⁴. FDA'nın düzenleyici eylem özet esasına göre, Comirnaty LNP'yi oluşturan dört lipit, bir 'lipit bileşeni' işlevine sahipken, aynı zamanda aktif olmayan bileşenler olduğu varsayılan tüm diğer bileşenler, yardımcı maddeler olarak kabul edilir.²⁵.

Kısacası FDA, Spikevax'taki lipitleri ilaç maddesinin bir parçası olarak incelerken, Onpattro ve Comirnaty'deki çok benzer lipitler yardımcı madde olarak incelendi. Üç LNP'nin tamamındaki lipitler yardımcı maddeler olarak listelendiğinden EMA incelemelerinde daha tutarlıydı. Burada, bu üç LNP'ye yönelik vaka çalışmamızın düzenleyici dosyalardaki özel verileri değerlendirmediğini ve kamuya açık bilgilerle sınırlı olduğunu vurgulamak istiyoruz.