นาโนชิลด์ที่ก้าวล้ำช่วยป้องกันปฏิกิริยาภูมิแพ้แบบเลือกสรร

นาโนชิลด์ที่ก้าวล้ำช่วยป้องกันปฏิกิริยาภูมิแพ้แบบเลือกสรร

ประทับเวลา: 16 มกราคม 2024 3:44 น
โหนดต้นทาง: 3067400

นักวิจัยของมหาวิทยาลัยนอร์ธเวสเทิร์นได้พัฒนาวิธีการรักษาแบบเลือกสรรวิธีแรกเพื่อป้องกันอาการแพ้ ซึ่งอาจรุนแรงได้ตั้งแต่อาการคันลมพิษ และน้ำตาไหล ไปจนถึงหายใจลำบากและถึงขั้นเสียชีวิตได้

เพื่อพัฒนาวิธีการรักษาแบบใหม่นี้ นักวิจัยได้ตกแต่งอนุภาคนาโนด้วยแอนติบอดีที่สามารถปิดเซลล์ภูมิคุ้มกันจำเพาะ (เรียกว่า แมสต์เซลล์) ที่รับผิดชอบในการตอบสนองต่อภูมิแพ้ นอกจากนี้อนุภาคนาโนยังมีสารก่อภูมิแพ้ที่สอดคล้องกับภูมิแพ้เฉพาะของผู้ป่วยอีกด้วย ตัวอย่างเช่น หากบุคคลหนึ่งแพ้ถั่วลิสง อนุภาคนาโนจะมีโปรตีนจากถั่วลิสง

ในแนวทางสองขั้นตอนนี้ สารก่อภูมิแพ้จะเข้าไปยุ่งกับแมสต์เซลล์ที่แม่นยำซึ่งรับผิดชอบต่อโรคภูมิแพ้นั้น ๆ จากนั้นแอนติบอดีจะปิดตัวลงเฉพาะเซลล์เหล่านั้น แนวทางที่ตรงเป้าหมายมากนี้ช่วยให้การบำบัดสามารถเลือกป้องกันอาการแพ้เฉพาะเจาะจงได้โดยไม่ต้องกดระบบภูมิคุ้มกันทั้งหมด

ในการศึกษาด้วยเมาส์ การบำบัดแสดงให้เห็นความสำเร็จ 100% ในการป้องกันอาการแพ้โดยไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่เห็นได้ชัดเจน

งานวิจัยนี้ตีพิมพ์ในวันนี้ (16 มกราคม) ในวารสาร นาโนเทคโนโลยีธรรมชาติ. นับเป็นการบำบัดนาโนครั้งแรกในการยับยั้งแมสต์เซลล์ จึงป้องกันการตอบสนองต่อภูมิแพ้ต่อสารก่อภูมิแพ้บางชนิด

“ปัจจุบัน ไม่มีวิธีการใดที่สามารถกำหนดเป้าหมายเซลล์แมสต์เซลล์โดยเฉพาะได้” Evan A. Scott จาก Northwestern ซึ่งเป็นผู้นำการศึกษากล่าว “ทั้งหมดที่เรามีคือยา เช่น ยาแก้แพ้เพื่อรักษาอาการ ซึ่งยาเหล่านี้ไม่ได้ป้องกันอาการแพ้ พวกมันต่อต้านผลกระทบของฮีสตามีนหลังจากที่แมสต์เซลล์ถูกกระตุ้นแล้ว หากเรามีวิธีการปิดการใช้งานแมสต์เซลล์ที่ตอบสนองต่อสารก่อภูมิแพ้เฉพาะเจาะจง เราก็สามารถหยุดการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่เป็นอันตรายในสถานการณ์ที่รุนแรง เช่น ภาวะภูมิแพ้เฉียบพลัน (anaphylaxis) และการตอบสนองที่ไม่ร้ายแรงน้อยกว่า เช่น การแพ้ตามฤดูกาลได้”

ความต้องการที่ไม่ได้รับการตอบสนองที่ใหญ่ที่สุดคือภาวะภูมิแพ้เฉียบพลัน (anaphylaxis) ซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในช่องปากบางรูปแบบอาจมีประโยชน์ในบางกรณี แต่ขณะนี้เราไม่มีตัวเลือกการรักษาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ซึ่งจะป้องกันปฏิกิริยาดังกล่าวอย่างสม่ำเสมอ นอกเหนือจากการหลีกเลี่ยงอาหารหรือสารที่ทำให้เกิดการละเมิด มิฉะนั้นจะได้รับการรักษาเช่นอะดรีนาลีนเพื่อรักษาปฏิกิริยารุนแรง -; ไม่ได้ป้องกันพวกเขา จะดีกว่าไหมถ้ามีการรักษาโรคภูมิแพ้อาหารที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ ซึ่งทำให้สามารถนำอาหารกลับมาเป็นอาหารที่คุณเคยต้องหลีกเลี่ยงอย่างเคร่งครัดได้อย่างสม่ำเสมอ”

ดร. Bruce Bochner จาก Northwestern ผู้เชี่ยวชาญด้านภูมิแพ้และผู้ร่วมเขียนการศึกษา

Scott เป็นศาสตราจารย์ Kay Davis สาขาวิศวกรรมชีวการแพทย์ที่ McCormick School of Engineering ใน Northwestern และเป็นสมาชิกของ Simpson Querrey Institute for BioNanotechnology และของ International Institute for Nanotechnology Bochner เป็นศาสตราจารย์กิตติคุณด้านการแพทย์ของ Samuel M. Feinberg (โรคภูมิแพ้และวิทยาภูมิคุ้มกัน) ที่ Northwestern University Feinberg School of Medicine ผู้เขียนคนแรกของบทความนี้คือ Fanfan Du นักวิจัยหลังปริญญาเอกในห้องทดลองของ Scott ซึ่งทำงานอย่างใกล้ชิดกับผู้เขียนร่วมคนแรก Clayton Rische ปริญญาเอก ผู้สมัครร่วมให้คำปรึกษาโดยทั้ง Bochner และ Scott และ Yang Li ปริญญาเอก ผู้สมัครในห้องทดลองของสก็อตต์

เป้าหมายที่ยุ่งยาก

แมสต์เซลล์ตั้งอยู่ในเนื้อเยื่อเกือบทั้งหมดทั่วร่างกายมนุษย์ เป็นที่รู้จักกันเป็นอย่างดีว่าเป็นสาเหตุหลักในการตอบสนองต่ออาการแพ้ แต่ยังมีบทบาทสำคัญอื่นๆ อีกหลายประการ เช่น ควบคุมการไหลเวียนของเลือด และต่อสู้กับปรสิต ดังนั้นการกำจัดแมสต์เซลล์ออกอย่างสมบูรณ์เพื่อป้องกันปฏิกิริยาภูมิแพ้อาจสร้างความเสียหายต่อการตอบสนองที่เป็นประโยชน์และดีต่อสุขภาพอื่นๆ ได้

“แม้ว่ายาบางชนิดจะอยู่ระหว่างการพัฒนา แต่ปัจจุบันยังไม่มียาที่ได้รับการอนุมัติจาก FDA ที่สามารถยับยั้งหรือกำจัดแมสต์เซลล์ได้” โบชเนอร์กล่าว “สิ่งนี้เป็นเรื่องยากเนื่องจากยาที่อาจส่งผลต่อการกระตุ้นหรือการอยู่รอดของแมสต์เซลล์ก็มุ่งเป้าไปที่เซลล์อื่นที่ไม่ใช่แมสต์เซลล์ด้วย และด้วยเหตุนี้จึงมีแนวโน้มที่จะมีผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์เนื่องจากอิทธิพลต่อเซลล์อื่น”

ในงานก่อนหน้านี้ Bochner ได้ระบุ Siglec-6 ซึ่งเป็นตัวรับการยับยั้งที่มีลักษณะเฉพาะซึ่งพบได้สูงและเฉพาะเจาะจงในแมสต์เซลล์ หากนักวิจัยสามารถกำหนดเป้าหมายตัวรับนั้นด้วยแอนติบอดี พวกเขาก็สามารถเลือกยับยั้งแมสต์เซลล์เพื่อป้องกันโรคภูมิแพ้ได้ แต่การแนะนำแอนติบอดีนี้ด้วยตัวมันเองกลับไม่เพียงพอ

“เป็นเรื่องยากที่จะได้รับแอนติบอดีที่มีความเข้มข้นสูงพอที่จะออกฤทธิ์” สกอตต์กล่าว “เราสงสัยว่าเราจะสามารถเพิ่มความเข้มข้นนี้โดยใช้อนุภาคนาโนได้หรือไม่ หากเราสามารถบรรจุแอนติบอดีที่มีความหนาแน่นสูงลงบนอนุภาคนาโนได้ เราก็สามารถทำให้มันใช้งานได้จริง”

การเกาะติดแอนติบอดี้บนอนุภาค

ในการบรรจุแอนติบอดีลงบนอนุภาคนาโน สก็อตต์และทีมของเขาต้องเอาชนะความท้าทายอีกอย่างหนึ่ง สำหรับโปรตีน (เช่น แอนติบอดี) ที่เกาะติดกับอนุภาคนาโน โดยทั่วไปพวกมันจะต้องสร้างพันธะเคมีที่จะคลี่ (หรือทำลายธรรมชาติ) ของโปรตีน ซึ่งส่งผลต่อกิจกรรมทางชีวภาพของมัน เพื่อหลีกเลี่ยงความท้าทายนี้ Scott จึงหันไปหาอนุภาคนาโนที่พัฒนาขึ้นก่อนหน้านี้ในห้องทดลองของเขา

ซึ่งแตกต่างจากอนุภาคนาโนมาตรฐานอื่นๆ ที่มีพื้นผิวที่มั่นคง อนุภาคนาโนที่พัฒนาขึ้นใหม่ของ Scott ประกอบด้วยสายโซ่โพลีเมอร์แบบไดนามิก ซึ่งสามารถพลิกทิศทางได้อย่างอิสระเมื่อสัมผัสกับตัวทำละลายและโปรตีนต่างๆ เมื่อใส่ลงในสารละลายของเหลว โซ่จะปรับทิศทางตัวเองเพื่อให้ได้ปฏิกิริยาระหว่างไฟฟ้าสถิตกับโมเลกุลของน้ำที่น่าพอใจ แต่เมื่อโปรตีนสัมผัสกับพื้นผิวอนุภาคนาโน สายโซ่โพลีเมอร์ขนาดเล็กจำเพาะที่ส่วนต่อประสานจะพลิกทิศทางเพื่อยึดเกาะโปรตีนอย่างมั่นคงโดยไม่ต้องเกาะติดโควาเลนต์ ทีมงานของสก็อตต์ยังพบว่าช่องกันน้ำบนพื้นผิวโปรตีนเป็นกุญแจสำคัญในการสร้างปฏิสัมพันธ์ที่มั่นคง

เรื่องที่เกี่ยวข้อง

เมื่อเกาะติดกับพื้นผิว โปรตีนมักจะเสื่อมสภาพและสูญเสียฤทธิ์ทางชีวภาพไป ลักษณะเฉพาะของอนุภาคนาโนของ Scott คือสามารถจับกับเอนไซม์และแอนติบอดีได้อย่างเสถียร ขณะเดียวกันก็รักษาโครงสร้าง 3 มิติและการทำงานทางชีวภาพไว้ ซึ่งหมายความว่าแอนติบอดีต่อต้าน Siglec-6 ยังคงรักษาความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งกับตัวรับเซลล์แมสต์ -; แม้จะเกาะติดกับพื้นผิวอนุภาคนาโนก็ตาม

“นี่คือพื้นผิวแบบไดนามิกที่ไม่เหมือนใคร” สกอตต์กล่าว “แทนที่จะเป็นพื้นผิวที่มั่นคงมาตรฐาน มันสามารถเปลี่ยนเคมีของพื้นผิวได้ มันทำจากโซ่โพลีเมอร์เล็กๆ ของสารประกอบ ซึ่งสามารถพลิกทิศทางเพื่อเพิ่มปฏิสัมพันธ์ที่ดีกับทั้งน้ำและโปรตีนได้ตามความจำเป็น”

เมื่อทีมงานของสก็อตต์ผสมอนุภาคนาโนกับแอนติบอดี แอนติบอดีเกือบ 100% สามารถยึดติดกับอนุภาคนาโนได้สำเร็จโดยไม่สูญเสียความสามารถในการจับกับเป้าหมายเฉพาะของพวกมัน ซึ่งส่งผลให้มีการบำบัดด้วยอนุภาคนาโนโดยใช้พื้นผิวที่มีแอนติบอดีหลายชนิดที่อัดแน่นและควบคุมได้สูงเพื่อกำหนดเป้าหมายแมสต์เซลล์

เลือกปิดเครื่อง

เพื่อให้บางคนเกิดอาการแพ้ แมสต์เซลล์จะจับและแสดงแอนติบอดี โดยเฉพาะแอนติบอดีอิมมูโนโกลบูลิน อี (IgE) สำหรับสารก่อภูมิแพ้เฉพาะนั้น ซึ่งจะทำให้แมสต์เซลล์สามารถจดจำ -; และตอบสนองต่อ -; สารก่อภูมิแพ้ชนิดเดียวกันเมื่อสัมผัสซ้ำ

“หากคุณแพ้ถั่วลิสงและเคยตอบสนองต่อถั่วลิสงมาก่อน เซลล์ภูมิคุ้มกันของคุณจะสร้างแอนติบอดีต่อ IgE ต่อโปรตีนถั่วลิสง และแมสต์เซลล์ก็รวบรวมพวกมัน” สกอตต์กล่าว “ตอนนี้พวกเขากำลังรอให้คุณกินถั่วลิสงอีก เมื่อคุณทำเช่นนั้น พวกมันสามารถตอบสนองได้ภายในไม่กี่นาที และหากการตอบสนองนั้นแข็งแกร่งเพียงพอ ก็อาจส่งผลให้เกิดภาวะภูมิแพ้ได้”

ในการเลือกเป้าหมายแมสต์เซลล์เพื่อตอบสนองต่อสารก่อภูมิแพ้โดยเฉพาะ นักวิจัยได้ออกแบบการบำบัดเพื่อดึงดูดเฉพาะแมสต์เซลล์ที่มีแอนติบอดี IgE สำหรับสารก่อภูมิแพ้นั้น อนุภาคนาโนใช้สารก่อภูมิแพ้ที่เป็นโปรตีนเพื่อจับกับแอนติบอดี IgE บนแมสต์เซลล์ จากนั้นใช้แอนติบอดีเพื่อจับตัวรับ Siglec-6 เพื่อปิดความสามารถของแมสต์เซลล์ในการทำปฏิกิริยา และเนื่องจากแมสต์เซลล์เท่านั้นที่แสดงตัวรับ Siglec-6 อนุภาคนาโนจึงไม่สามารถจับกับเซลล์ประเภทอื่นได้ -; กลยุทธ์ที่จำกัดผลข้างเคียงอย่างมีประสิทธิภาพ

“คุณสามารถใช้สารก่อภูมิแพ้ใดก็ได้ที่คุณต้องการ และคุณจะเลือกปิดการตอบสนองต่อสารก่อภูมิแพ้นั้น” สกอตต์กล่าว “สารก่อภูมิแพ้มักจะกระตุ้นแมสต์เซลล์ แต่ในขณะเดียวกัน สารก่อภูมิแพ้ก็จับตัวกัน แอนติบอดีบนอนุภาคนาโนก็ไปจับกับตัวรับ Siglec-6 ที่เป็นสารยับยั้งเช่นกัน เมื่อพิจารณาจากสัญญาณที่ขัดแย้งกันทั้งสองนี้ แมสต์เซลล์จะตัดสินใจว่าไม่ควรกระตุ้น และควรปล่อยสารก่อภูมิแพ้นั้นไว้ตามลำพัง โดยจะหยุดการตอบสนองต่อสารก่อภูมิแพ้เฉพาะเจาะจง ข้อดีของวิธีนี้คือไม่ต้องฆ่าหรือกำจัดแมสต์เซลล์ทั้งหมด และจากมุมมองด้านความปลอดภัย หากอนุภาคนาโนไปติดกับเซลล์ผิดประเภทโดยไม่ได้ตั้งใจ เซลล์นั้นก็จะไม่ตอบสนอง”

การป้องกันภาวะภูมิแพ้ในหนู

หลังจากที่แสดงให้เห็นถึงความสำเร็จในการเพาะเลี้ยงเซลล์โดยใช้แมสต์เซลล์ที่ได้มาจากเนื้อเยื่อของมนุษย์ นักวิจัยได้ย้ายการบำบัดของพวกเขาไปเป็นรูปแบบเมาส์ที่มนุษย์สร้างขึ้น เนื่องจากแมสต์เซลล์ในหนูไม่มีตัวรับ Siglec-6 ทีมของ Bochner จึงได้พัฒนาแบบจำลองเมาส์ที่มีแมสต์เซลล์ของมนุษย์อยู่ในเนื้อเยื่อของพวกมัน นักวิจัยได้ทำให้หนูได้รับสารก่อภูมิแพ้และทำการบำบัดด้วยนาโนในเวลาเดียวกัน

ไม่มีหนูคนใดที่มีอาการช็อกจากภูมิแพ้และทุกตัวรอดชีวิตได้

“วิธีที่ง่ายที่สุดในการตรวจสอบการตอบสนองต่อการแพ้คือการติดตามการเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิร่างกาย” สกอตต์กล่าว “เราไม่เห็นการเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิ ไม่มีการตอบสนอง นอกจากนี้หนูยังคงมีสุขภาพดีและไม่แสดงสัญญาณภายนอกของอาการแพ้”

“แมสต์เซลล์ของเมาส์ไม่มี Siglec-6 บนพื้นผิวเหมือนในมนุษย์ แต่ตอนนี้เราเข้าใกล้การศึกษาของมนุษย์จริงมากที่สุดเท่าที่จะทำได้โดยการทดสอบอนุภาคนาโนเหล่านี้ในหนูพิเศษที่มีแมสต์เซลล์ของมนุษย์อยู่ในเนื้อเยื่อ” Bochner กล่าว . “เราสามารถแสดงให้เห็นว่าหนูที่มีมนุษยธรรมเหล่านี้ได้รับการปกป้องจากภูมิแพ้”

ขั้นต่อไป นักวิจัยวางแผนที่จะสำรวจนาโนบำบัดเพื่อรักษาโรคอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับแมสต์เซลล์ รวมถึงโรคแมสต์เซลล์ ซึ่งเป็นมะเร็งเซลล์แมสต์รูปแบบที่หายาก พวกเขายังกำลังตรวจสอบวิธีการบรรจุยาภายในอนุภาคนาโนเพื่อคัดเลือกเซลล์แมสต์ในภาวะเต้านมโตโดยไม่ทำร้ายเซลล์ชนิดอื่น

การศึกษาเรื่อง "การดูดซับที่ควบคุมได้ของโปรตีนที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิดช่วยให้นาโนบำบัดแบบแมสต์เซลล์แบบกำหนดเป้าหมายได้" ได้รับการสนับสนุนจากสถาบันการถ่ายภาพชีวการแพทย์และวิศวกรรมชีวภาพแห่งชาติ (หมายเลขทุน 1R01EB030629-01A1) และสถาบันโรคภูมิแพ้และโรคติดเชื้อแห่งชาติ (หมายเลขทุน R21AI159586)

มหาวิทยาลัย Northwestern

การอ้างอิงวารสาร:

ดู่ เอฟ. อัล et. (2024) การดูดซับที่ควบคุมได้ของโปรตีนที่ออกฤทธิ์ทางชีวภาพหลายชนิดช่วยให้สามารถบำบัดด้วยนาโนเซลล์แบบกำหนดเป้าหมายได้ นาโนเทคโนโลยีธรรมชาติ. doi.org/10.1038/s41565-023-01584-z.

ประทับเวลา:

เพิ่มเติมจาก เมดิคอล.เน็ต