AI สามารถออกแบบโปรตีนที่ทำงานเหมือน 'ทรานซิสเตอร์' ทางชีวภาพได้แล้ว

เผยแพร่ซ้ำโดยเพลโต

ผู้ติดตาม: 0

เรามักคิดว่าโปรตีนเป็นประติมากรรม 3 มิติที่ไม่เปลี่ยนรูป

นั่นไม่ถูกต้องนัก โปรตีนหลายชนิดเป็นหม้อแปลงที่บิดและเปลี่ยนรูปร่างตามความต้องการทางชีวภาพ รูปแบบหนึ่งอาจเผยแพร่สัญญาณที่สร้างความเสียหายจากโรคหลอดเลือดสมองหรือหัวใจวาย อีกประการหนึ่งอาจขัดขวางการเรียงซ้อนของโมเลกุลที่เกิดขึ้นและจำกัดอันตราย

ในทางหนึ่ง โปรตีนทำหน้าที่เหมือนทรานซิสเตอร์ชีวภาพ ซึ่งเป็นสวิตช์เปิด-ปิดที่รากของ "คอมพิวเตอร์" ที่เป็นโมเลกุลของร่างกาย เป็นตัวกำหนดว่ามันจะตอบสนองต่อแรงภายนอกและภายในและการป้อนกลับอย่างไร นักวิทยาศาสตร์ได้ศึกษาโปรตีนที่เปลี่ยนรูปร่างเหล่านี้มานานแล้วเพื่อถอดรหัสว่าร่างกายของเราทำงานอย่างไร

แต่ทำไมต้องพึ่งธรรมชาติเพียงอย่างเดียว? เราสามารถสร้าง “ทรานซิสเตอร์” ทางชีววิทยาตั้งแต่เริ่มต้นได้หรือไม่?

เข้าเอไอ. วิธีการเรียนรู้เชิงลึกหลายวิธีสามารถทำนายโครงสร้างโปรตีนได้อย่างแม่นยำอยู่แล้ว—ความก้าวหน้าในครึ่งศตวรรษในการสร้าง. การศึกษาครั้งต่อมาโดยใช้อัลกอริธึมที่ทรงพลังมากขึ้นทำให้โครงสร้างโปรตีนประสาทหลอนไม่ถูกผูกมัดโดยพลังแห่งวิวัฒนาการ

แต่โครงสร้างที่สร้างโดย AI เหล่านี้กลับพังทลายลง แม้ว่าจะซับซ้อนมาก แต่โครงสร้างส่วนใหญ่กลับไม่เคลื่อนไหว โดยพื้นฐานแล้วคือประติมากรรมโปรตีนดิจิทัลประเภทหนึ่งที่ถูกแช่แข็งตามเวลา

การศึกษาใหม่ in วิทยาศาสตร์ เดือนนี้ทำลายแม่พิมพ์ด้วยการเพิ่มความยืดหยุ่นให้กับโปรตีนของนักออกแบบ โครงสร้างใหม่ไม่ใช่นักดัดผมแบบไร้ขีดจำกัด อย่างไรก็ตาม โปรตีนที่ออกแบบสามารถคงตัวได้เป็นสองรูปแบบที่แตกต่างกัน ลองนึกถึงบานพับในรูปแบบเปิดหรือปิด ขึ้นอยู่กับ "ล็อค" ทางชีวภาพภายนอก แต่ละสถานะจะคล้ายคลึงกับ "0" หรือ "1" ของคอมพิวเตอร์ซึ่งจะควบคุมเอาต์พุตของเซลล์ในภายหลัง

“ก่อนหน้านี้ เราสามารถสร้างโปรตีนได้เพียงรูปแบบเดียวเท่านั้น” ดร. Florian Praetorius ผู้เขียนการศึกษาจากมหาวิทยาลัยวอชิงตันกล่าว “ตอนนี้ในที่สุดเราก็สามารถสร้างโปรตีนที่เคลื่อนไหวได้ ซึ่งน่าจะเปิดโอกาสการใช้งานที่หลากหลายเป็นพิเศษ”

ผู้เขียนนำ ดร. เดวิด เบเกอร์ มีแนวคิด: “ตั้งแต่การสร้างโครงสร้างนาโนที่ตอบสนองต่อสารเคมีในสิ่งแวดล้อมไปจนถึงการใช้งานในการส่งยา เราเพิ่งเริ่มใช้ศักยภาพของพวกมัน”

การแต่งงานแบบโปรตีนที่เกิดขึ้นใน AI

ชีววิทยาสั้นๆ 101

โปรตีนสร้างและขับเคลื่อนร่างกายของเรา โมเลกุลขนาดใหญ่เหล่านี้เริ่มต้นการเดินทางจากดีเอ็นเอ ข้อมูลทางพันธุกรรมถูกแปลงเป็นกรดอะมิโนซึ่งเป็นองค์ประกอบสำคัญของโปรตีน—รูปภาพเม็ดบีดบนเชือก จากนั้นแต่ละสายจะถูกพับเป็นรูปทรง 3 มิติที่ซับซ้อน โดยบางส่วนจะยึดติดกับส่วนอื่นๆ เรียกว่าโครงสร้างรอง การกำหนดค่าบางอย่างดูเหมือน Twizzlers บ้างก็ทอเป็นแผ่นคล้ายพรม รูปร่างเหล่านี้ต่อยอดซึ่งกันและกัน ก่อให้เกิดสถาปัตยกรรมโปรตีนที่มีความซับซ้อนสูง

โดยการทำความเข้าใจว่าโปรตีนมีรูปร่างขึ้นมาได้อย่างไร เราจึงสามารถสร้างโครงสร้างใหม่ตั้งแต่ต้น ขยายจักรวาลทางชีววิทยา และสร้างอาวุธใหม่เพื่อต่อต้านการติดเชื้อไวรัสและโรคอื่นๆ

ย้อนกลับไปในปี 2020 AlphaFold จาก DeepMind และ RoseTTAFold จากห้องทดลองของ David Baker ทำลายอินเทอร์เน็ตชีววิทยาเชิงโครงสร้างด้วยการทำนายโครงสร้างโปรตีนอย่างแม่นยำโดยอิงตามลำดับกรดอะมิโนของพวกมันเพียงอย่างเดียว

ตั้งแต่นั้นมา แบบจำลอง AI ได้ทำนายรูปร่างของโปรตีนเกือบทุกชนิดที่นักวิทยาศาสตร์รู้จักและไม่รู้จัก เครื่องมืออันทรงพลังเหล่านี้กำลังพลิกโฉมการวิจัยทางชีววิทยา ซึ่งช่วยให้นักวิทยาศาสตร์สามารถกำหนดเป้าหมายที่เป็นไปได้ได้อย่างรวดเร็ว ต่อสู้กับการดื้อยาปฏิชีวนะ,ศึกษา “ที่อยู่อาศัย” ของ DNA ของเรา, พัฒนาวัคซีนใหม่ๆ หรือแม้แต่ให้ความกระจ่างเกี่ยวกับโรคที่ทำลายสมองเช่น โรคพาร์กินสัน.

จากนั้นก็เกิดเหตุการณ์ระเบิดขึ้น: โมเดล AI เชิงสร้างสรรค์ เช่น DALL-E และ ChatGPT นำเสนอโอกาสที่น่าดึงดูด แทนที่จะแค่ทำนายโครงสร้างโปรตีน ทำไมจะไม่ได้ล่ะ มี AI ฝันขึ้น นวนิยายสมบูรณ์ โครงสร้างโปรตีนแทน? จากโปรตีนที่จับกับฮอร์โมนเพื่อควบคุมระดับแคลเซียมให้ เอนไซม์เทียม ที่กระตุ้นการเรืองแสงของสิ่งมีชีวิต ผลลัพธ์เบื้องต้นจุดประกายความกระตือรือร้น และศักยภาพของโปรตีนที่ออกแบบโดย AI ดูเหมือนไม่มีที่สิ้นสุด

ผู้นำในการค้นพบเหล่านี้คือห้องทดลองของ Baker ไม่นานหลังจากปล่อย RoseTTAFold พวกเขาก็พัฒนาอัลกอริธึมเพิ่มเติมเพื่อตอกย้ำตำแหน่งหน้าที่ของโปรตีน ซึ่งเป็นจุดที่โปรตีนมีปฏิกิริยากับโปรตีน ยา หรือแอนติบอดีอื่นๆ ซึ่งปูทางให้นักวิทยาศาสตร์สามารถ ฝันขึ้น ยาใหม่ๆ ที่พวกเขายังนึกไม่ถึง

แต่สิ่งหนึ่งที่ขาดหายไป: ความยืดหยุ่น โปรตีนจำนวนมาก "เปลี่ยนรหัส" ในรูปร่างเพื่อเปลี่ยนข้อความทางชีวภาพ ผลลัพธ์อาจเป็นชีวิตหรือความตายก็ได้ ตัวอย่างเช่น โปรตีนที่เรียกว่า Bax เปลี่ยนรูปร่างของมัน เป็นรูปแบบที่กระตุ้นให้เซลล์ตาย อะไมลอยด์เบต้าซึ่งเป็นโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับโรคอัลไซเมอร์ มีรูปร่างที่แตกต่างออกไปเนื่องจากเป็นอันตรายต่อเซลล์สมอง

AI ที่หลอกหลอนโปรตีนฟลิปฟล็อปที่คล้ายกันอาจทำให้เราเข้าใกล้การทำความเข้าใจและสรุปปริศนาทางชีววิทยาเหล่านี้มากขึ้น ซึ่งนำไปสู่วิธีแก้ปัญหาทางการแพทย์ใหม่ๆ

บานพับ เส้น และจม

การออกแบบโปรตีนหนึ่งตัวในระดับอะตอมและหวังว่ามันจะทำงานในเซลล์ที่มีชีวิตนั้นเป็นเรื่องยาก การออกแบบการกำหนดค่าที่มีสองการกำหนดค่าถือเป็นฝันร้าย

หากเปรียบเทียบแบบหลวมๆ ให้ลองนึกถึงผลึกน้ำแข็งในก้อนเมฆที่ก่อตัวเป็นเกล็ดหิมะในที่สุด ซึ่งแต่ละผลึกมีโครงสร้างที่แตกต่างกัน หน้าที่ของ AI คือการสร้างโปรตีนที่สามารถเปลี่ยนไปมาระหว่าง "เกล็ดหิมะ" สองอันที่แตกต่างกันโดยใช้ "ผลึกน้ำแข็ง" ของกรดอะมิโนชนิดเดียวกัน โดยแต่ละสถานะจะสอดคล้องกับสวิตช์ "เปิด" หรือ "ปิด" นอกจากนี้โปรตีนยังต้องเล่นได้ดีในเซลล์ของสิ่งมีชีวิตอีกด้วย

ทีมเริ่มต้นด้วยกฎหลายข้อ ประการแรก แต่ละโครงสร้างควรมีลักษณะที่แตกต่างกันอย่างมากระหว่างทั้งสองสถานะ เช่น โปรไฟล์มนุษย์ที่ยืนหรือนั่ง พวกเขาสามารถตรวจสอบสิ่งนี้ได้โดยการวัดระยะห่างระหว่างอะตอม ทีมงานอธิบาย ประการที่สอง การเปลี่ยนแปลงต้องเกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว ซึ่งหมายความว่าโปรตีนไม่สามารถคลี่ออกได้หมดก่อนที่จะประกอบกลับเป็นรูปร่างอื่น ซึ่งต้องใช้เวลา

จากนั้น มีแนวทางปฏิบัติบางประการสำหรับโปรตีนเชิงฟังก์ชัน นั่นคือ โปรตีนชนิดนี้จะต้องเข้ากันได้ดีกับของเหลวในร่างกายในทั้งสองสถานะ สุดท้ายก็ต้องทำหน้าที่เป็นสวิตช์ โดยเปลี่ยนรูปร่างขึ้นอยู่กับอินพุตและเอาต์พุต

การตอบสนอง "คุณสมบัติเหล่านี้ในระบบโปรตีนเดียวเป็นเรื่องที่ท้าทาย" ทีมงานกล่าว

การออกแบบขั้นสุดท้ายดูเหมือนบานพับโดยใช้ส่วนผสมของ AlphaFold, Rosetta และโปรตีน MPNN มีสองส่วนที่แข็งซึ่งสามารถเคลื่อนที่สัมพันธ์กัน ในขณะที่อีกชิ้นยังคงพับอยู่ โดยปกติโปรตีนจะปิด ตัวกระตุ้นคือเปปไทด์ขนาดเล็กซึ่งเป็นสายโซ่สั้นของกรดอะมิโนซึ่งจับกับบานพับและกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่าง สิ่งที่เรียกว่า “เอฟเฟ็กเตอร์เปปไทด์” เหล่านี้ได้รับการออกแบบอย่างระมัดระวังเพื่อให้มีความเฉพาะเจาะจง ซึ่งช่วยลดโอกาสที่จะเกาะติดกับชิ้นส่วนที่อยู่นอกเป้าหมาย

ในตอนแรกทีมงานได้เพิ่มเปปไทด์ทริกเกอร์เรืองแสงในที่มืดให้กับการออกแบบบานพับหลายแบบ จากการวิเคราะห์ภายหลังพบว่าตัวเหนี่ยวไกจับเข้ากับบานพับได้ง่าย โครงสร้างของโปรตีนเปลี่ยนไป ในการตรวจสอบสุขภาพ รูปร่างเป็นแบบที่คาดการณ์ไว้ก่อนหน้านี้โดยใช้การวิเคราะห์ AI

การศึกษาเพิ่มเติมโดยใช้โครงสร้างตกผลึกของการออกแบบโปรตีน ไม่ว่าจะมีหรือไม่มีเอฟเฟ็กเตอร์ ก็ช่วยตรวจสอบผลลัพธ์เพิ่มเติม การทดสอบเหล่านี้ยังคำนึงถึงหลักการออกแบบที่ทำให้บานพับใช้งานได้ และพารามิเตอร์ที่เปลี่ยนสถานะหนึ่งไปยังอีกสถานะหนึ่ง

เอาไป? ขณะนี้ AI สามารถออกแบบโปรตีนที่มีสองสถานะที่แตกต่างกัน โดยพื้นฐานแล้วคือการสร้างทรานซิสเตอร์ทางชีววิทยาสำหรับชีววิทยาสังเคราะห์ ในตอนนี้ ระบบใช้เฉพาะเปปไทด์เอฟเฟกต์ที่ออกแบบเฉพาะในการศึกษา ซึ่งอาจจำกัดการวิจัยและศักยภาพทางคลินิก แต่ตามที่ทีมงานระบุ กลยุทธ์ดังกล่าวยังสามารถขยายไปสู่เปปไทด์ตามธรรมชาติ เช่น โปรตีนที่จับกับโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมน้ำตาลในเลือด ควบคุมน้ำในเนื้อเยื่อ หรือมีอิทธิพลต่อการทำงานของสมอง

“เช่นเดียวกับทรานซิสเตอร์ในวงจรอิเล็กทรอนิกส์ เราสามารถเชื่อมต่อสวิตช์กับเอาต์พุตและอินพุตภายนอกเพื่อสร้างอุปกรณ์ตรวจจับและรวมเข้ากับระบบโปรตีนที่ใหญ่ขึ้น” ทีมงานกล่าว

ผู้เขียนงานวิจัย ดร. ฟิลิป เหลียง กล่าวเสริมว่า "สิ่งนี้สามารถปฏิวัติเทคโนโลยีชีวภาพในลักษณะเดียวกับที่ทรานซิสเตอร์เปลี่ยนอุปกรณ์อิเล็กทรอนิกส์"

เครดิตรูปภาพ: Ian C Haydon/ สถาบัน UW เพื่อการออกแบบโปรตีน