การอภิปรายส่วนผสมที่ใช้งานเทียบกับสารเพิ่มปริมาณสำหรับนาโนเมดิซีน

เผยแพร่ซ้ำโดยเพลโต

ผู้ติดตาม: 0

กรณีศึกษาที่เกี่ยวข้องกับสมมติฐานข้างต้น ซึ่งเน้นย้ำถึงความแตกต่างในการทบทวนกฎระเบียบ สามารถพบได้ในการอนุมัติล่าสุดของยานาโนที่ใช้กรดไรโบนิวคลีอิก (RNA) LNP ที่เกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดถูกนำมาใช้เป็นระบบการนำส่งสำหรับยา RNA สามตัวต่อไปนี้: การบำบัดด้วย RNAi ของ Alnylam สำหรับการรักษาอะไมลอยโดซิสของทรานส์ไธเรตินทางพันธุกรรม (hATTR) (ชื่อทางการค้า: Onpattro); วัคซีนป้องกันโควิด-19 ของไฟเซอร์–ไบโอเอ็นเทคที่ใช้เทคโนโลยี mRNA (ชื่อทางการค้า: Comirnaty); และวัคซีน Moderna COVID-19 (ชื่อทางการค้า: Spikevax) ที่ใช้เทคโนโลยี mRNA เช่นกัน ส่วนประกอบแต่ละส่วนของผลิตภัณฑ์ LNP ทั้งสามชนิดมีความคล้ายคลึงกันมาก (รูปที่. 1.)¹⁶. โดยสรุป LNP ประกอบด้วยลิพิดประจุบวกที่แตกตัวเป็นไอออนได้, ลิพิดที่ถูกเติม PEGylated, โคเลสเตอรอล และลิพิดที่มีโครงสร้าง (ดิสเทียโรอิลฟอสฟาติดิลโคลีน; DSPC)

รูป 1 — **รูปที่ 1: LNP ที่คล้ายกันใน Onpattro, Comirnaty และ Spikevax**

ยาทั้งสามชนิดได้รับการอนุมัติจาก FDA และ EMA แม้ว่าจะมีองค์ประกอบ LNP ที่คล้ายกันมาก แต่ส่วนประกอบ LNP ของ Spikevax ก็ถูกจัดประเภทให้แตกต่างออกไปตามผู้สมัคร การจำแนกประเภทนี้ได้รับการยอมรับจาก FDA และด้วยเหตุนี้ Spikevax LNP จึงได้รับการตรวจสอบแตกต่างจาก LNP ที่มาจากสายเลือดในอีกสองผลิตภัณฑ์ เราเปรียบเทียบและเปรียบเทียบเอกสารการกำกับดูแลที่เกี่ยวข้องด้านล่าง สำหรับ EMA รายละเอียดเหล่านี้พบได้ในรายงานการประเมินสาธารณะของยุโรป (EPAR) และสำหรับ FDA ของสหรัฐอเมริกา ข้อมูลจะอยู่ในเอกสารการตรวจสอบและอนุมัติที่เข้าถึงได้โดยสาธารณะ (จดหมายอนุมัติของ FDA, ฉลากผลิตภัณฑ์, เกณฑ์สรุปสำหรับการดำเนินการด้านกฎระเบียบ และบันทึกการตรวจสอบ ).

ออนพัทโทร

จากข้อมูลของ EMA ผลิตภัณฑ์ยา Onpattro เป็น LNP ที่เกิดขึ้นจากส่วนผสมของสารเพิ่มปริมาณไขมันสี่ชนิดที่ห่อหุ้ม siRNA (ds-siRNA) patisiran โซเดียม (สารออกฤทธิ์) แบบเกลียวคู่ ลิพิดสองตัว ได้แก่ DLin-MC3-DMA และ PEG2000-C-DMG ถือเป็นสารเพิ่มปริมาณชนิดใหม่¹⁷. FDA ของสหรัฐอเมริกาพิจารณาองค์ประกอบไขมันทั้งสี่ที่สร้าง LNP เป็นส่วนเพิ่มปริมาณในทำนองเดียวกัน โดยที่ DLin-MC3-DMA และ PEG2000-C-DMG ถูกกำหนดให้เป็นสารใหม่เช่นกัน¹⁸.

สไปค์แวกซ์

ในการยื่นเอกสารด้านกฎระเบียบในเบื้องต้น Moderna ได้ประกาศให้ mRNA และส่วนประกอบของไขมันเป็นสารตัวยา¹⁹. ในระหว่างการทบทวนเวอร์ชันแรกนี้ของ EMA มีการชี้ให้เห็นว่าเฉพาะ mRNA เท่านั้นที่ควรพิจารณาว่าเป็นสารออกฤทธิ์ เอกสาร Spikevax จึงต้องได้รับการแก้ไขเพื่อให้สอดคล้องกับข้อกำหนดของสหภาพยุโรป เนื่องจาก EMA ถือว่าส่วนประกอบของไขมันทั้งสี่ของ LNP เป็นสารปรุงแต่งยา สองสิ่งนี้ถูกพิจารณาว่าเป็นสิ่งใหม่ กล่าวคือ SM-102 ซึ่งเป็นส่วนเติมเนื้อยาลิพิดที่แตกตัวได้และคอนจูเกตโพลีเอทิลีนไกลคอล-ลิพิด, PEG2000-DMG (อ้างอิง ¹⁹).

ตรงกันข้ามกับการทบทวนของ EMA FDA ยอมรับการจัดประเภท PEG2000-DMG และ SM-102 ของ Moderna ว่าเป็น 'สารตั้งต้น' สำหรับสารตัวยา แทนที่จะเป็นสารเพิ่มปริมาณ²⁰ และเอกสารด้านกฎระเบียบยังคงมีโครงสร้างตามนั้น รายชื่อส่วนเติมเนื้อยาทั้งหมดไม่รวม PEG2000-DMG และ SM-102 (หรือไขมันสองชนิดที่เหลือ) และบันทึกการทบทวน BLA การผลิตและการควบคุมทางเคมี (CMC) ระบุไว้อย่างชัดเจนว่าผลิตภัณฑ์ยา mRNA-1273 ไม่มีส่วนเติมเนื้อยาชนิดใหม่ พื้นฐานโดยสรุปของ FDA สำหรับการดำเนินการตามกฎระเบียบยังระบุ LNP ไว้ใต้คำอธิบายของสารออกฤทธิ์ด้วย²¹. ควบคู่ไปกับการพิจารณาคดีของตนเองในส่วน CMC ซึ่งเป็นการทบทวนพิษวิทยาของ FDA สำหรับ Spikevax²² ระบุว่า SM-102 และ PEG2000-DMG เป็น 'ส่วนผสมที่ไม่ใช้งาน' ดังนั้น SM-102 และ PEG2000-DMG จึงเป็นสารเพิ่มปริมาณ แทนที่จะเป็นวัสดุเริ่มต้นสำหรับสารตัวยา

ชุมชน

เพื่อให้สอดคล้องกับการทบทวน Spikevax ทาง EMA ถือว่าโครงสร้างของลิพิด DSPC และโคเลสเตอรอลและไขมันเชิงฟังก์ชันของ Comirnaty ALC-0315 และ ALC-0159 เป็นสารปรุงแต่งยา โดยสองชนิดหลังถือเป็นยาชนิดใหม่²³. ในทางตรงกันข้ามกับคำตัดสินของ Spikevax FDA ระบุว่า Comirnaty มีสารเพิ่มปริมาณไขมันที่ไม่ใช้งานทางเภสัชวิทยาสี่ชนิด กล่าวคือ DSPC, โคเลสเตอรอล, ALC-0159 และ ALC-0315 โดยสองตัวหลังถูกอธิบายว่าเป็นสารเพิ่มปริมาณชนิดใหม่²⁴. ตามพื้นฐานโดยสรุปของ FDA สำหรับการดำเนินการด้านกฎระเบียบ ลิพิดทั้งสี่ที่ก่อตัวเป็น Comirnaty LNP มีหน้าที่ของ 'ส่วนประกอบของลิพิด' ในขณะที่ส่วนผสมอื่นๆ ทั้งหมดซึ่งคาดว่าเป็นส่วนผสมที่ไม่ใช้งานก็ถือเป็นส่วนเติมเนื้อยา²⁵.

กล่าวโดยสรุป FDA ตรวจสอบไขมันใน Spikevax ซึ่งเป็นส่วนหนึ่งของสารตัวยา ในขณะที่ไขมันที่คล้ายกันมากใน Onpattro และ Comirnaty ได้รับการตรวจสอบว่าเป็นสารเพิ่มปริมาณ EMA มีความสอดคล้องมากขึ้นในการทบทวน เนื่องจากไขมันใน LNP ทั้งสามรายการถูกระบุว่าเป็นสารเพิ่มปริมาณ เราเน้นย้ำที่นี่ว่ากรณีศึกษาของเราสำหรับ LNP ทั้งสามนี้ไม่ได้ประเมินข้อมูลที่เป็นกรรมสิทธิ์ที่ให้ไว้ในเอกสารด้านกฎระเบียบ และจำกัดไว้เพียงข้อมูลที่เปิดเผยต่อสาธารณะ