Hon studerar växande artärer för att hjälpa till att återhämta sig hjärtinfarkt

Det har uppskattats att människokroppen innehåller cirka 60,000 XNUMX miles av blodkärl. Hjärtat måste oavbrutet pumpa blod genom varje tum av dem för att möta kroppens bottenlösa behov av syre och näringsämnen. Men eftersom hjärtat också har sina egna behov, bildar några av dessa kärl en filigran av kranskärl som spetsar genom hjärtmuskeln. Om något går fel med dessa artärer - som när en kolesterolplack som växer på deras slemhinna brister och blockerar dem - kan delar av hjärtat inte fungera och ibland dö. Även om någon överlever en sådan hjärtinfarkt kan den resulterande ärrvävnaden permanent försämra hjärtats styrka och effektivitet. Att förstå tillväxten, utvecklingen och underhållet av kranskärlen är därför avgörande för att minska antalet hjärtsjukdomar.

Kristy Red Horse, en docent i biologi vid Stanford University och medlem av skolans Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, har blivit en ledare i strävan efter den förståelsen. Hon har publicerat banbrytande studier om ursprunget till blodkärl i däggdjurs hjärtan. Förhoppningen är att det hon och hennes kollegor har lärt sig om tillväxten av dessa kärl under fosterutvecklingen kan hjälpa till att rädda hjärtat efter en hjärtattack.

2021 valde Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Red Horse för sin prestigefyllda Utredarprogram, kanske det rikaste priset i biologi. Hennes Stanford-laboratorium kommer att få 9 miljoner dollar under en sjuårsperiod för att finansiera sin forskning. Bidraget har varit en välsignelse för hennes vetenskap, men det har också skapat möjligheter för Red Horse, som är av Cherokee härkomst, att fördubbla sitt stöd och förespråkande för indianska forskare.

Quanta pratade med Red Horse förra sommaren när hon besökte New York och senare i videosamtal. Intervjuerna har förtätats och redigerats för tydlighetens skull.

2021 utsågs du till HHMI-utredare för din forskning kopplad till regenerering och reparation av hjärtvävnad. Kan du beskriva dessa studier?

Det arbetet fokuserade på hjärtat och dess blodkärl - deras embryonala utveckling och biologiska funktioner. Specifikt har vi fokuserat på hur det kardiovaskulära systemet bildas och på specialiserade blodkärl som kallas kollaterala artärer. Dessa kan hittas i djur som möss och marsvin, och även vissa (men inte alla) människor.

Vanligtvis bildas säkerheter som svar på en hjärtskada. När det finns skador på kranskärlen som för blod till hjärtmuskeln, skapar kollaterala artärer nya förbindelser i det skadade området. I vår forskning har vi sett att när kranskärlen blockeras kan kollateralerna i vissa fall bli en alternativ väg för blodflödet till hjärtmuskeln. De kan fungera som naturliga bypass.

Kan detta vara viktigt för att behandla hjärtsjukdomar?

Ja, vi hoppas att förståelse av kollateraler kan vara nyckeln till en ny typ av regenerativ terapi. Det vi har tittat på är hur denna typ av blodkärl utvecklas och om det någon gång i framtiden kan få dem att växa kan vara en effektiv terapi för personer med blockerade kranskärl.

Hjärtinfarkt uppstår när blodet inte kan gå runt en vaskulär blockering. Liksom stroke sker de i blodkärlen. När hjärtmuskeln nekas syre och näringsämnen dör hjärtvävnaden. Det är därför, i många fall, hjärtsvikt uppstår. Men tänk om vi kunde hitta ett sätt att skapa nya kranskärl för att föra näringsämnen till hjärtat? Kan vi förhindra hjärtmuskeldöd?

En av våra stora upptäckter är att kollateraler i däggdjurshjärtat lätt bildas strax efter födseln - det vill säga hos nyfödda eller nyfödda. Detta kan vara en anledning till att de, i de sällsynta fallen av nyfödda som får hjärtinfarkt, kan läka snabbt. Deras säkerheter sträcker sig ut ur vanliga artärer och migrerar mot en skada. Men hos vuxna är processen mindre effektiv.

Hur långt har du kommit i din forskning?

Nåväl, bland saker vi har upptäckt är att dessa kollaterala artärer är gjorda av samma typer av celler som vanliga artärer.

Före vår forskning trodde man att nya kollateraler bara var transformerade kapillärer - små, redan existerande blodkärl som byggdes ut och ombyggdes. Det händer, men säkerheter kan faktiskt också växa ut på nytt från befintliga artärer.

I experiment med unga möss skapade vi blodkärlsblockeringar och hjärtinfarkter. Det satte igång utvecklingen av nya säkerheter hos djuren. Säkerheterna har sitt ursprung i slemhinnan i vanliga artärer och växte sedan till där skadan inträffade.

Senare identifierade vi ett protein, CXCL12, som aktiverar kollateral artärbildning. Vi använde den för att återuppväcka processen hos vuxna möss. Just nu letar vi efter andra proteiner som är involverade i denna process. Vi tänker härnäst lära oss varför vissa människor har säkerheter och andra inte.

Framstående forskare säger att du och dina kollegor har förändrat kranskärlsforskningen. Din Stanford-kollega Irving Weissman, den legendariske stamcellsforskaren, sa till mig, "Kristy har gett oss ett helt annat sätt att se på blodkärl."

Jag tror att han talar om mitt postdoktorala arbete med Mark Krasnow. Tills vi publicerade den 2010 var den konventionella visdomen att kransartärerna tillverkades av det cellulära höljet av det embryonala hjärtat - vävnad som kallas epikardium. I våra experiment såg vi dock att de istället kommer från två andra källor: en ven bredvid hjärtat som kallas sinus venosus och hjärtats inre slemhinna, endokardiet.

För att upptäcka detta använde jag nya tekniker för att titta på hjärtats utveckling. Det gamla sättet att få ett fönster om vad som hände var att göra vävnadssnitt, mycket tunna vävnadsskivor som tittade på små bitar av hjärtat en i taget. Jag tog in den här idén att titta på hela orgeln på en gång. Detta tillvägagångssätt avslöjade ursprunget till kransartärerna eftersom du kunde se var de kom ifrån, och du kunde se fysiska kopplingar som du inte kunde när du bara skivade och tärnade vävnad.

Dessutom hade Irv Weissman skapat denna nya teknik för att titta på enskilda celler. Han hade gjort denna härstamning av speciellt modifierade möss där vi kunde märka bara några få celler i ett område med en färg. Efter att ha markerat cellerna kunde man under utvecklingen se var cellerna och deras avkomma migrerade till. Vi använde det för att hjälpa oss bekräfta att kranskärlen kom från en ven och hjärtats inre slemhinna.

Det måste ha varit spännande att upptäcka något så oväntat.

Absolut. Det var spännande när vi faktiskt såg att det fanns dessa två olika stamceller till kranskärlen och vi såg dem komma från insidan av hjärtkammaren.

Du kunde se insidan av hjärtat liksom spotta ut dessa små bollar. De dök upp i dessa cirklar, som om de vore små badbollar. Och sedan spred de ut sig. Jag tänkte: "Vad? Wow!" Det var inte så vi förväntade oss att blodkärlen skulle växa.

Vad som också är fascinerande är att om man tittar på de enskilda cellerna tidigt i kranskärlens utveckling kan man se vilka som kom från venen och vilka som kom från hjärtslemhinnan. De har olika molekylära signaturer. Men när kranskärlen har mognat verkar cellerna alla konvergera på exakt samma form, ner till nivån av identiskt genuttryck. Så de svarar på hjärtskador på samma sätt.

Varför skulle naturen ha två olika sätt att göra samma celler? Det verkar konstigt slösaktigt.

Det finns åtminstone ett par idéer om det. En möjlighet är att eftersom kranskärlen är så viktiga för ett djurs hälsa, ger detta oss ett backup sätt att odla dem. I experiment har vi visat att om tillväxten av kranskärl från sinus venosus avbryts, expanderar kärlen från endokardiet för att fylla gapet.

Att ha två källor kan också hjälpa nätverket av kranskärl att växa snabbare. Mer utgångsmaterial innebär snabbare expansion. Den optimala tillväxten av kärlen verkar vara viktig för att se till att själva hjärtmuskeln snabbt utvecklas till en tät, kompakt form, som hjärtat behöver för att slå effektivt.

Smakämnen Natur tidningen där ni, Weissman och Krasnow beskrev de två källorna till kranskärl var en bomb. Senare undrade du om du någonsin skulle toppa det?

Det var en flashig sak, det där fyndet. Och när du gör en flashig sak, många människor diskuterar det och undrar om det verkligen är sant. Det jag gjorde under de närmaste åren i mitt labb var att utveckla nya verktyg så att vi kunde hamra på det. Vi visade att det flashiga papperet faktiskt var sant, och jag ställde in mig på att bevisa detaljerna.

Det är en av de saker som jag tycker är speciellt med mitt labb. Vi går inte bara på den splashy publiceringen och går sedan vidare. Vi tar oss tid att beskriva biologin, och vi går igenom en verklig ansträngning för att se till att vi har rätt.

HHMI Investigator Program är en av de rikaste utmärkelserna inom biologisk forskning. Du blev lovad 9 miljoner dollar under sju år för det. Förändrade det ditt liv?

Det förändrade allt. Som du kan föreställa dig är det extremt befriande att ha solid finansiering i sju år. Det betyder att jag kan köra mitt labb som jag vill. Jag har kunnat köpa ny avancerad utrustning, anställa en professionell labbchef, anställa mer supportpersonal.

Intressant nog – och detta var en överraskning – fick HHMI-anslaget mig också att gå mycket djupt in i mitt arv. Efter att anslaget tillkännagavs började jag höra från människor, många av dem unga indianstudenter, som frågade hur det var att vara en indian som arbetar med naturvetenskap.

Jag tror att de såg mitt namn på listan över utredare och sedan kontaktade mig. Jag har försökt svara och göra lite mentorskap. Men deras förfrågningar fick mig också att lära mig mer om min egen bakgrund.

Vad visste du – eller inte visste – om ditt arv?

Jag växte upp med att veta att jag var biracial. Jag fick höra att jag var en fjärdedel indian.

Men mitt förhållande till mitt arv var komplicerat. Det är en sorg för mig att jag inte visste mer om det när jag var barn. Min mamma, som är vit, var väldigt ung när hon fick mig. Hon och min pappa skilde sig innan jag var ett år gammal. Efteråt flyttade vi runt mycket: Arizona, Nevada, Arkansas.

Min far var en Ph.D. ingenjör i New Mexico. Även om jag såg honom ofta, när vi var tillsammans diskuterade vi inte så mycket vårt arv. Han var inte så förknippad med sin egen far. Han växte upp i Arkansas och hans far, min farfar, bodde i Kalifornien.

I mitt tidiga 20-tal flyttade jag till Kalifornien för forskarskola, och det var då min far kopplade mig till sin far och de röda hästarna. Min farfar, som jag är riktigt nära nu, hade en vild ungdom. När han äntligen slog sig ner doktorerade han i utbildningsförvaltning. Han ledde amerikanska indianstudier vid UCLA, Arizona State och University of Minnesota i Duluth där han var dekan.

Min farfar berättade också vad han visste om vår familj. Hans far, min farfarsfar, var en föräldralös Cherokee från Oklahoma. Han hade flyttat till Bay Area och bodde bland de infödda folken där. Från samtida tidningsrapporter har jag lärt mig att min farfarsfar var en förespråkare för det infödda samhället och kämpade för deras medborgerliga rättigheter.

Din familj trotsar stereotyperna.

Ja, det är intressant: jag växte inte upp med min pappa, och jag tror inte att han träffade sin pappa förrän han var 18. Ändå har vi alla tre doktorsexamen!

Extrem beslutsamhet verkar vara en egenskap hos Red Horse. Min farfarsfar, som dog ungefär när jag föddes, fick många barn med olika kvinnor. Jag har träffat några av dem. De är fulla av energi och beslutsamhet. Jag är väldigt blyg, men jag har den här galna drivkraften. Som barn undrade jag var det kom ifrån. Sedan träffade jag de röda hästarna. Vi är alla sådana!

Har du alltid velat bli vetenskapsman?

Jag skulle säga att som barn var mina ambitioner ofokuserade. Det kan bero på att vi flyttat runt så mycket. Jag var socialt besvärlig. Jag tillbringade mycket tid ensam.

Naturvetenskap blev min passion på gymnasiet. Vi bodde i Arkansas då. Min gymnasielärare i biologi, Ms Parnell, hon tände den naturvetenskapliga elden. En bra lärare kan göra det.

Senare, som student vid University of Arkansas, tog jag en immunologikurs och jag presterade så bra att instruktören sa: "Kristy, du kan göra labbarbete."

Jag tänkte: "Vad är det där?"

Sedan skickades jag till arbetet med en studie där jag matade kycklingar med en livsmedelstillsats för att se om det stärkte deras immunförsvar. Jag skulle ta kycklingarnas blod och räkna deras immunceller. Det här var så spännande för mig. Det fastnade för mig helt på forskning.

Hur valde du en forskarskola?

Du vet, vid University of Arkansas var de inte särskilt bra på rådgivning. Jag hade starka betyg och stor entusiasm, och jag sökte till en hel drös med doktorandprogram. Jag kom inte in på någon.

Vad som till slut hände var att San Francisco State hade ett masterprogram som syftade till att föra in underrepresenterade människor till vetenskapen. Jag tror att de såg mitt namn och måste ha tänkt: "Det här är någon vi vill ha."

Ser du på dig själv som någon som gynnats av positiv särbehandling?

Absolut. Och idag, som chef för mitt eget laboratorium, försöker jag betala tillbaka det genom att uppmuntra studenter från underrepresenterade grupper. Jag har tre infödda studenter som arbetar i mitt labb just nu, vilket är utomordentligt sällsynt vid Stanford University och liknande institutioner.

Hur känner du när du hör om attacker mot positiva åtgärder?

Det bekymrar mig eftersom de säger att underrepresenterade människor får något oförtjänt.

När man tänker efter är normerna för minoriteter inom vetenskapen förmodligen högre. För att arbeta inom naturvetenskap måste du höja dig över många misslyckanden eftersom du testar hypoteser som kanske inte är sanna. Samtidigt möter du ibland människor som ifrågasätter giltigheten av att du ens är där. För att hålla ut i den atmosfären behöver du mycket extra grus.

Hur kom det sig att du till slut doktorerade?

När jag var i San Francisco State kom Susan Fisher, som studerade moderkakan vid University of California, San Francisco, för att berätta om sitt arbete.

Hon är en fantastisk vetenskapskommunikatör. Hon fascinerade oss genom att berätta hur moderkakan är detta vilda och galna organ som gör alla dessa fantastiska saker. Jag frågade omedelbart om jag kunde göra min magisterforskning i hennes labb, och hon sa ja.

Efter att ha avslutat min mastersexamen stannade jag kvar på UCSF för att doktorera med henne. Vi arbetade med moderkakans utveckling och hur fostrets moderkakor ansluter till mammans blodförsörjning under graviditeten. Vi fann att vissa specifika vägledande proteiner leder placentaceller till artärer snarare än till vener, och vi publicerade flera artiklar tillsammans.

La din forskning om moderkaka grunden för dina hjärtstudier?

Absolut. Det går en rak linje från våra studier av moderkakan till vårt nuvarande arbete med blodkärl.

Det beror på att när celler lämnar moderkakan och migrerar in i moderns livmoder, kommer de in på artärerna - inte venerna, utan specifikt artärerna. Och sedan fodrar de artärerna och gör sina egna små blodkärl som härrör från placenta. De omdirigerar blodflödet från moderns livmoder till placentautrymmena så att fostret kan absorbera syre och näringsämnen.

Allt detta har med blodkärl att göra, eller hur? De härmar ett blodkärl, och de går in för att samordna ett blodkärl och bilda en liten kanal.

Så ja, att studera moderkakan var hur jag blev intresserad av blodkärl och de olika molekylerna som mönstrar dem.

Hur nära är du att hitta en regenerativ terapi för hjärtinfarkt?

Det är omöjligt att förutse. Men jag skulle säga att vi är 10 till 20 år bort. Just nu studerar två tredjedelar av mitt labb förnyelse.

Hos möss har vi visat att de biokemiska vägarna vi studerar kan förbättra återhämtningen efter en experimentell hjärtinfarkt. Det är ett första steg mot att det potentiellt fungerar på människor. Men jag är verkligen intresserad av att använda olika arter för att lära mig nya saker om kollaterala blodkärl.

Marsvin, till exempel, är den enda arten som har perfekt fungerande kollaterala artärer i sina hjärtan. Det vill säga, deras kollateraler kan helt omdirigera blodflödet efter en blockering i kransartärerna, så det finns ingen hjärtmuskeldöd. De har kollaterala artärer under hela sitt liv, inte bara som en följd av hjärtskador. På grund av detta är marsvin i huvudsak bevis för hjärtinfarkt.

Vi frågar hur marsvins utveckling är annorlunda så att vi kan upptäcka molekylerna som gör att kollateralerna bildas i deras hjärta. Vi hoppas att detta kommer att resultera i tillämpningar i andra arter. Vi skulle vilja överföra den här funktionen till möss och så småningom människor.

Tjugo år? Det är lång tid att vänta på att något konkret ska hända.

Det är okej för mig eftersom mycket av det roliga händer längs vägen. Det är därför man blir vetenskapsman i första hand. Du får bli detektiv och artist. Du sätter ledtrådar ihop. Och så lär man sig hur en orgel fungerar.