Mänskliga minihjärnor ympade in i skadade råttor återställde sin syn

Återutgiven av Platon

anhängare: 0

För nästan ett decennium sedan sköt minihjärnor in på neurovetenskapsscenen med ett rejält löfte: att förstå den utvecklande hjärnan och återställa skadade hjärnor.

Kända som hjärnorganoider, dessa små klumpar av hjärnvävnad - ungefär lika stora som en lins - ser inte ut som det tre kilo tunga organ som styr våra liv. Men under ytan beter de sig kusligt likt hjärnan på ett mänskligt foster. Deras nervceller gnistrar av elektrisk aktivitet. De integreras lätt med—och därefter kontroll—muskler, åtminstone i en maträtt. I likhet med fullskaliga hjärnor föder de nya neuroner. Vissa utvecklar till och med den sexskiktiga strukturen i den mänskliga cortex - det rynkiga, yttersta lagret av hjärnan som stödjer tankar, resonemang, bedömning, tal och kanske till och med medvetande.

Ändå förföljer en kritisk fråga neuroforskare: kan dessa Frankenstein-bitar av hjärnvävnad faktiskt återställa en skadad hjärna?

A studera som publicerades i Cell stamcell denna månad drog slutsatsen att de kan. Med hjälp av hjärnorganoider gjorda av mänskliga celler transplanterade ett team under ledning av Dr. Han-Chiao Isaac Chen vid University of Pennsylvania minihjärnorna till vuxna råttor med betydande skador på deras synbark - området som stöder synen.

På bara tre månader slogs minihjärnorna samman med råttornas hjärnor. När laget lyste med blinkande ljus för djuren spetsade organoiderna med elektrisk aktivitet. Med andra ord fick den mänskliga minihjärnan signaler från råttornas ögon.

Det är inte bara slumpmässigt brus. I likhet med vår visuella cortex utvecklade vissa av minihjärnans neuroner gradvis en preferens för ljus som lyste i en viss orientering. Föreställ dig att titta på en blåsleksak i svart och vit väderkvarn när dina ögon anpassar sig till de olika rörliga ränderna. Det låter enkelt, men dina ögons förmåga att justera – kallat ”orienteringsval” – är en sofistikerad nivå av visuell bearbetning som är avgörande för hur vi uppfattar världen.

Studien är en av de första som visar att minihjärnvävnad kan integreras med en skadad vuxen värd och utföra sin avsedda funktion. Jämfört med tidigare försök till stamcellstransplantationer kan de konstgjorda vävnaderna ersätta en skadad eller degenererande del av hjärnan i framtiden - men många varningar kvarstår.

"Neurala vävnader har potential att återuppbygga områden i den skadade hjärnan," sade Chen. "Vi har inte räknat ut allt, men det här är ett mycket solidt första steg."

En minihjärnas miniliv

Hjärnorganoider har haft en jäkla tur. De konstruerades först 2014 och fångade omedelbart neuroforskarnas intresse som en aldrig tidigare skådad modell av hjärnan.

Kvasihjärnorna är gjorda från flera källor för att efterlikna olika delar av hjärnan. En omedelbar användning var att kombinera tekniken med iPSCs (inducerade pluripotenta stamceller) för att studera neuroutvecklingsstörningar, såsom schizofreni eller autism.

Här omvandlas en patients hudceller tillbaka till ett stamcellsliknande tillstånd, som kan odlas vidare till en 3D-vävnad i deras hjärna. Eftersom personen och minihjärnan delar samma gener, är det möjligt att delvis duplicera personens hjärna under utvecklingen - och potentiellt jaga nya botemedel.

Sedan deras födelse har minihjärnor nu expanderat i storlek, ålder och sofistikering. Ett stort språng var a konsekvent blodtillförsel. Våra hjärnor är intimt sammanflätade med blodkärl och matar våra nervceller och neurala nätverk med syre och näringsämnen för att tillföra energi. Genombrottet kom 2017, när flera team visade att transplantation av mänskliga organoider i gnagarhjärnor utlöste värdens blodkärl att integrera och "mata" den strukturerade hjärnvävnaden, vilket gjorde att den kunde utvecklas vidare till den invecklade hjärnarkitekturen inuti värden. Studierna utlöste en eldstorm diskussion inom området, med både bioetiker och forskare som undrar om mänskliga organoider kan förändra en gnagares uppfattning eller beteende.

Chen hade en annan, om än mer utmanande idé. De flesta tidigare studier transplanterade minihjärnor till spädbarnsgnagare för att vårda organoiderna och underlätta deras sammanslagning med den utvecklande hjärnan.

Vuxna hjärnor, däremot, är mycket mer räfflade. Mycket sammanflätade neurala kretsar – inklusive deras signalering och funktioner – är redan etablerade. Även när man är skadad, när hjärnan är redo för reparation, kan inskjutning av extra bitar av mänskliga organoida transplantat som ett plåster stödja trasiga neurala kretsar – eller störa etablerade sådana.

Chens nya studie satte teorin på prov.

En oväntad sammanslagning

Till att börja med odlade teamet hjärnorganoider med en förnybar mänsklig stamcellslinje. Med hjälp av ett tidigare validerat kemiskt recept, coaxerades cellerna till minihjärnor som efterliknar de främre delarna av cortex (runt pannan).

På dag 80 såg teamet rudimentära kortikala lager i organoiden, tillsammans med celler organiserade på ett sätt som liknade en utvecklande hjärna. De transplanterade sedan organoiderna till den skadade synbarken hos unga vuxna råttor.

Bara en månad efter transplantationen smälte värdens blodkärl samman med den mänskliga vävnaden, förser den med välbehövligt syre och näringsämnen och lät den växa och mogna. Minihjärnorna utvecklade en myriad av olika hjärnceller - inte bara neuroner, utan också "stödjande" hjärnceller som astrocyter och specialiserade immunceller kallade mikroglia. De två sistnämnda är långt ifrån nödvändiga: de har varit inblandade i hjärnans åldrande, Alzheimers sjukdom, inflammation och kognition.

Men kan den transplanterade mänskliga minihjärnan fungera inuti en råtta?

I ett första test använde teamet ett populärt spårämne för att kartlägga sambanden mellan organoiden och djurets öga. I likhet med ett färgämne är spårämnet ett virus som hoppar mellan neurala anslutningar - kallade synapser - samtidigt som det bär på ett protein som lyser klart grönt under ett fluorescerande mikroskop. Som en markerad rutt på Google Maps, kopplade ljusströmmen tydligt hela vägen till den transplanterade minihjärnan, vilket betyder att dess kretsar länkades till råttornas ögon genom flera synapser.

Andra frågan: kunde den transplanterade vävnaden hjälpa råttan att "se"? Hos sex av åtta djur utlöste ett elektriskt svar att tända eller släcka lamporna, vilket tyder på att de mänskliga nervcellerna reagerade på stimulering utifrån. Mönstret för den elektriska aktiviteten liknade naturliga sådana som ses i den visuella cortex, "som tyder på att organoida neuroner har en jämförbar potential för ljuskänslighet för visuell cortex neuron", sa författarna.

I ett annat test utvecklade transplantaten "kräsna" neuroner som föredrog en specifik orienteringsselektivitet för ljus - en egenhet inbäddad i vår förmåga att uppfatta världen. När de testades med olika ljusgitter som flimrade från svart till vitt, efterliknade de ympade neuronernas övergripande preferenser normala, friska neuroner.

"Vi såg att ett stort antal neuroner inom organoiden reagerade på specifika orienteringar av ljus, vilket ger oss bevis på att dessa organoida neuroner inte bara kunde integreras med det visuella systemet, utan de kunde anta mycket specifika funktioner hos det visuella cortex, sa Chen.

Plug-and-Play hjärnvävnad?

Studien visar att minihjärnor snabbt kan etablera neurala nätverk med värdens hjärna, i en takt som är mycket snabbare än att transplantera enskilda stamceller. Det antyder en kraftfull användning av tekniken: att reparera skadade hjärnor med oöverträffad hastighet.

Många frågor kvarstår. För det första genomfördes studien på råttor doserade med immunsuppressiva medel för att hämma avstötning. Förhoppningen för minihjärnor är att de ska odlas från en patients egna celler, vilket eliminerar behovet av immunsuppressiva läkemedel - ett hopp som ännu inte har testats helt. Ett annat problem är hur man bäst matchar minihjärnans "ålder" till värdens, för att inte störa personens inneboende neurala signaler.

Teamets nästa steg är att stödja andra skadade hjärnregioner med hjälp av minihjärnor, särskilt skador på grund av degeneration från ålder eller sjukdom. Att lägga till icke-invasiv teknik, såsom neuromodulering eller visuell "rehabilitering" av neuronerna, kan ytterligare hjälpa transplantatet att integreras i värdens krets och potentiellt höja deras funktion.

"Nu vill vi förstå hur organoider kan användas i andra delar av cortex, inte bara visuell cortex, och vi vill förstå reglerna som styr hur organoida neuroner integreras med hjärnan så att vi bättre kan kontrollera den processen och få det att hända snabbare, säger Chen.

Image Credit: Jgamadze et al.