Covid-19 mRNA-vacciner vinner Nobelpriset i medicin 2023 | Quanta Magazine

Nobelkommittén har tilldelat 2023 års Nobelpris i fysiologi eller medicin Katalin Kariko och Drew Weissman för deras banbrytande arbete inom utvecklingen av mRNA-vaccinteknologi, som möjliggjorde en snabb vaccinrespons på Covid-19-pandemin. Vacciner mot SARS-CoV-2-viruset är krediterade för att hjälpa till att bromsa spridningen av pandemin och med att spara mellan 14.4 miljoner och 19.8 miljoner liv bara det första året av deras användning; mRNA-vacciner spelade en stor roll i denna prestation.

I decennier har forskare från hela världen fortsatt användningen av mRNA (budbärar-RNA) inom medicin. Celler använder naturligt mRNA, baserat på genetiskt DNA, som instruktioner för att göra proteiner. Forskare syftade till att utveckla verktyg för att skapa nya mRNA-sekvenser - sådana som kodar för virala proteiner, till exempel - i labbet, och sedan introducera dessa mRNA-molekyler i celler. Cellerna skulle sedan översätta dessa mRNA-sekvenser till virala proteiner och därigenom varna immunsystemet så att det skulle bygga upp ett försvar mot viruset. I själva verket förvandlar mRNA-vaccinet celler till fabriker för virala proteiner som en strategi för att bekämpa virusangripare.

Men de första försöken att använda mRNA för att producera ett immunsvar misslyckades eftersom cellerna alltför lätt kände igen de introducerade mRNA-molekylerna som inkräktare och förstörde dem.

2005, medan de arbetade tillsammans vid University of Pennsylvania, Karikó och Weissman upptäckt ett sätt att justera nukleotidsekvensen för mRNA-molekylerna något så att de kunde smyga sig förbi cellulär immunövervakning och undvika att starta en massiv inflammatorisk respons. De fortsatte med att visa in 2008 och 2010 att modifierade mRNA-molekyler kunde producera höga nivåer av proteiner. Dessa genombrott gjorde mRNA-teknik användbar för att skapa säkra och effektiva vacciner.

Inom 15 år bevisades metoderna på den globala scenen. I början av 2021, knappt ett år efter att Covid-19-pandemin först bröt ut runt om i världen, hade flera läkemedelsföretag använt Karikó och Weissmans mRNA-verktyg för att rulla ut vacciner mot viruset. Pandemin fungerade som ett proof of concept för vaccinerna, och deras framgång hjälpte till att dra världen ur pandemins dödligaste fas.

Karikó och Weissmans upptäckter "förändrade i grunden vår förståelse av hur mRNA interagerar med vårt immunsystem och hade en stor inverkan på vårt samhälle under den senaste Covid-19-pandemin", sa Rickard Sandberg, medlem i Nobelkommittén, under morgonens tillkännagivande. Vacciner, både av de konventionella och mRNA-varianterna, "har räddat miljontals liv, förhindrat allvarlig Covid-19, minskat den totala sjukdomsbördan och gjort det möjligt för samhällen att öppna upp igen."

Vad är mRNA?

Budbärar-RNA är en enkelsträng av genetisk kod som cellen använder som instruktioner för att göra proteiner. Dessa mRNA-molekyler är inhemska i celler och är viktiga delar av vardagliga cellulära funktioner: De är budbärarna som bär transkriberade DNA-sekvenser ut från den skyddade kärnan och in i cellcytoplasman, där de kan översättas till proteiner av organellerna som kallas ribosomer. En ribosom läser av strängen och översätter grupper av genetiska bokstäver till sekvenser av aminosyror. Den långa strängen av aminosyror som blir resultatet veckas sedan till lämpligt protein.

Hur fungerar mRNA Covid-19-vacciner?

Forskare har lärt sig att skriva mRNA-kod för att bilda nya proteiner - inklusive proteiner som kan hjälpa celler att känna igen virus som de aldrig har sett. Den mRNA-teknologi som utvecklats av Nobelpristagarna lånar cellernas proteintillverkningsmaskineri, vilket får cellerna att producera virala proteiner som förbereder immunsystemet att känna igen ett visst virus om de stöter på det senare.

När de smugglas in i celler inuti lipid-nanopartikelkapslar, levererar mRNA-elementen receptet för att tillverka SARS-CoV-2 "spike"-proteinet, som finns på virusets utsida. Celler använder sedan dessa instruktioner för att producera spikproteinet som om de hade blivit infekterade av det riktiga viruset. Det är som en övningsrunda för immunitet: mRNA:n förbereder immunsystemet för att känna igen ett faktiskt SARS-CoV-2 spikprotein, så att om en person senare exponeras för viruset kommer immunsystemet snabbt att "komma ihåg" hur man sparkar upp en svar för att bekämpa det.

Vilket var genombrottet som ledde till framgången för vaccinerna?

I början av 2000-talet var ett stort hinder för mRNA-tekniken att den utlöste ett stort inflammatoriskt svar i celler. Celler kände igen det introducerade mRNA som främmande material och försökte bli av med det, vilket satte cellulära försvarssystem i överdrift. Efter att ha insett att celler ofta modifierar sitt eget inhemska mRNA, bestämde sig Karikó och Weissman för att se vad som skulle hända om de också en aning justerade den genetiska koden för det mRNA som de introducerade.

I en banbrytande upptäckt publicerad 2005 rapporterade de att det inflammatoriska svaret nästan hade försvunnit. Under åren som följde visade de att sådana justeringar också avsevärt kunde öka antalet proteiner som cellerna kunde göra baserat på mRNA-sekvensen.

Användes mRNA-vacciner för att bekämpa sjukdomar före pandemin?

Ett antal företag och forskare testade löftet om mRNA-vaccin före pandemin för att bekämpa virus som Zika och MERS-CoV, som liknar SARS-CoV-2. Men inget av vaccinerna hade godkänts för allmänt bruk från och med 2020, när Covid-19-pandemin bröt ut. Den framgångsrika utplaceringen av mRNA-vacciner under pandemin bevisade konceptet med tekniken och blev en språngbräda för att uppmuntra dess användning för att förebygga eller behandla andra åkommor.

Vilka är fördelarna med mRNA-vacciner jämfört med mer traditionella?

Löftet med mRNA-vacciner är att de kan utvecklas enkelt och snabbt. Det tar vanligtvis mer tid - på en tidsskala av år - för forskare att skapa och testa traditionella vacciner, som ofta är en försvagad eller denaturerad version av ett riktigt virus. Och även efter att ett traditionellt vaccin har utvecklats måste forskarna klara ett andra hinder - lära sig att odla stora volymer virus eller protein i labbet - innan de kan producera vaccinet i den massskala som krävs för att immunisera miljoner eller miljarder människor.

2020, så snart forskarna publicerade strukturen och den genetiska koden för SARS-CoV-2 spikproteinet, började forskarna arbeta. Inom flera månader hade läkemedelsjättarna Pfizer och Moderna använt mRNA-teknik för att utveckla vacciner som immuniserade mot viruset. De kunde snabbt massproducera mRNA-vaccin, leda kliniska prövningar för att bevisa att vaccinerna var säkra och effektiva, och sedan administrera de första jabsen till allmänheten till våren 2021. Detta var möjligt eftersom mRNA-verktyg kan användas för att generera en bred olika proteiner utan att behöva odla nya metoder för att odla virus i massskala.

Hur kommer mRNA-vaccin att användas nu?

Som Sandberg noterade i sina kommentarer vid Nobelprisets tillkännagivande, "De framgångsrika mRNA-vaccinerna mot Covid-19 har haft en enorm inverkan på intresset för mRNA-baserade teknologier." mRNA-teknologier används nu för att utveckla terapeutiska proteintillförselsystem och cancerbehandlingar, såväl som vacciner mot andra infektionssjukdomar.