Antikroppsbindningsplats bevarad över COVID-19-virusvarianter: Den strukturella uppenbarelsen kan ha konsekvenser som ett terapeutiskt mål i alla SARS-CoV-2-varianter

Återutgiven av Platon

anhängare: 0

Hem > Presse > Antikroppsbindningsställe bevarat över COVID-19-virusvarianter: Den strukturella avslöjandet kan ha implikationer som ett terapeutiskt mål i alla SARS-CoV-2-varianter

En forskargrupp från Penn State fann att N-proteinet på SARS-CoV-2 är bevarat över alla SARS-relaterade pandemiska coronavirus (överst, från vänster: SARS-CoV-2, civet, SARS-CoV, MERS). Proteinet skiljer sig från andra coronavirus, till exempel de som orsakar förkylning (nedre, från vänster: OC43, HKU1, NL63 och 229E). KREDIT Kelly Lab/Penn State

Sammanfattning:
Ett litet protein av SARS-CoV-2, coronaviruset som ger upphov till COVID-19, kan ha stora konsekvenser för framtida behandlingar, enligt ett team av Penn State-forskare.

Antikroppsbindningsställe bevarat över COVID-19-virusvarianter: Den strukturella avslöjandet kan ha implikationer som ett terapeutiskt mål i alla SARS-CoV-2-varianter

University Park, PA | Postat den 9 april 2021

Med hjälp av en ny verktygslåda av tillvägagångssätt upptäckte forskarna den första fullständiga strukturen av Nucleocapsid (N)-proteinet och upptäckte hur antikroppar från COVID-19-patienter interagerar med det proteinet. De fastställde också att strukturen ser likadan ut för många coronavirus, inklusive nyare COVID-19-varianter – vilket gör den till ett idealiskt mål för avancerade behandlingar och vacciner. De rapporterade sina resultat i Nanoscale.

"Vi upptäckte nya funktioner om N-proteinstrukturen som kan ha stora konsekvenser i antikroppstestning och de långsiktiga effekterna av alla SARS-relaterade pandemivirus", säger Deb Kelly, professor i biomedicinsk teknik (BME), Huck Chair in Molecular Biophysics och chef för Penn State Center for Structural Oncology, som ledde forskningen. "Eftersom det verkar som om N-proteinet är bevarat i varianterna av SARS-CoV-2 och SARS-CoV-1, kan terapier utformade för att rikta in sig på N-proteinet potentiellt hjälpa till att slå ut de svårare eller varaktiga symtomen som vissa människor upplever."

De flesta av de diagnostiska testerna och tillgängliga vaccinerna för COVID-19 utformades baserat på ett större SARS-CoV-2-protein – Spike-proteinet – där viruset fäster till friska celler för att påbörja invasionsprocessen.

Pfizer/BioNTech- och Moderna-vaccinerna utformades för att hjälpa mottagarna att producera antikroppar som skyddar mot Spike-proteinet. Men, sade Kelly, kan Spike-proteinet lätt mutera, vilket resulterar i de varianter som har dykt upp i Storbritannien, Sydafrika, Brasilien och över hela USA.

Till skillnad från det yttre Spike-proteinet är N-proteinet inneslutet i viruset, skyddat från miljöpåverkan som gör att Spike-proteinet förändras. I blodet flyter emellertid N-proteinet fritt efter att det frigjorts från infekterade celler. Det fritt strövande proteinet orsakar ett starkt immunsvar, vilket leder till produktion av skyddande antikroppar. De flesta antikroppstestsatser letar efter N-proteinet för att avgöra om en person tidigare var infekterad med viruset - i motsats till diagnostiska tester som letar efter Spike-proteinet för att avgöra om en person för närvarande är infekterad.

"Alla tittar på Spike-proteinet, och det görs färre studier på N-proteinet", säger Michael Casasanta, första författare på tidningen och en postdoktor vid Kelly-laboratoriet. "Det fanns det här gapet. Vi såg en möjlighet - vi hade idéerna och resurserna för att se hur N-proteinet ser ut."

Inledningsvis undersökte forskarna N-proteinsekvenserna från människor, såväl som olika djur som ansågs vara potentiella källor till pandemin, såsom fladdermöss, civets och pangoliner. De såg alla lika ut men tydligt olika, enligt Casasanta.

"Sekvenserna kan förutsäga strukturen för vart och ett av dessa N-proteiner, men du kan inte få all information från en förutsägelse - du måste se den faktiska 3D-strukturen," sa Casasanta. "Vi sammanförde tekniken för att se en ny sak på ett nytt sätt."

Forskarna använde ett elektronmikroskop för att avbilda både N-proteinet och platsen på N-proteinet där antikroppar binder, med hjälp av serum från COVID-19-patienter, och utvecklade en 3D-datormodell av strukturen. De fann att antikroppsbindningsstället förblev detsamma i varje prov, vilket gör det till ett potentiellt mål för att behandla människor med någon av de kända COVID-19-varianterna.

"Om ett läkemedel kan utformas för att rikta in sig på bindningsstället för N-protein, kan det hjälpa till att minska inflammationen och andra varaktiga immunsvar mot COVID-19, särskilt hos COVID-långtransportörer," sa Kelly och syftade på personer som upplever COVID-19-symtom. i sex veckor eller längre.

Teamet skaffade renade N-proteiner, vilket innebär att proverna bara innehöll N-proteiner, från RayBiotech Life och applicerade dem på mikrochips som utvecklats i samarbete med Protochips Inc. Mikrochipsen är gjorda av kiselnitrid, till skillnad från ett mer traditionellt poröst kol, och de innehåller tunna brunnar med speciella beläggningar som attraherar N-proteinerna till deras yta. När proverna väl förberetts flashfrystes de och undersöktes genom kryoelektronmikroskopi.

Kelly krediterade hennes teams unika kombination av mikrochips, tunnare isprover och Penn States avancerade elektronmikroskop utrustade med toppmoderna detektorer, skräddarsydda från företaget Direct Electron, för att leverera den högsta upplösningsvisualiseringen av lågviktiga molekyler från SARS -CoV-2 än så länge.

"Tekniken i kombination resulterade i ett unikt fynd," sa Kelly. ”Förut var det som att försöka titta på något fruset mitt i sjön. Nu tittar vi på det genom en isbit. Vi kan se mindre enheter med många fler detaljer och högre noggrannhet.”

# # #

Casasanta och Kelly är båda också anslutna till Penn State's Materials Research Institute (MRI). Medförfattare inkluderar GM Jonaid, BME och Bioinformatics and Genomics Graduate Program i Penn State Huck Institutes of the Life Sciences; Liam Kaylor och Maria J. Solares, BME och forskarutbildning för molekylär, cellulär och integrerad biovetenskap vid Huck Institutes of the Life Sciences; William Y. Luqiu, MRT och Institutionen för elektro- och datateknik vid Duke University; Mariah Schroen, MRI; William J. Dearnaley, BME och MRI; Jared Wilson, RayBiotech Life; och Madeline J. Dukes, Protochips Inc.

National Cancer Institute vid National Institutes of Health och Center for Structural Oncology vid Huck Institutes of the Life Sciences i Penn State finansierade detta arbete.

####

För mer information, klicka på här.

Kontaktpersoner:
Megan Lakatos
814-865-5544

@penn_state

Upphovsrätt © Penn State

Om du har en kommentar, snälla Kontakta oss oss.

Emittenter av nyhetsmeddelanden, inte 7th Wave, Inc. eller Nanotechnology Now, är ensamma ansvariga för innehållets noggrannhet.

Bokmärke: