Debatt om aktiv ingrediens vs hjälpämne för nanoläkemedel

Återutgiven av Platon

anhängare: 0

En relevant fallstudie för ovanstående premiss, som också belyser en olikhet i regulatorisk granskning, kan hittas i det senaste godkännandet av ribonukleinsyra (RNA)-baserade nanomediciner. Närbesläktade LNP har använts som leveranssystem för följande tre RNA-läkemedel: Alnylams RNAi-baserade terapi för behandling av ärftlig transtyretin (hATTR) amyloidos (handelsnamn: Onpattro); Pfizer–BioNTech COVID-19-vaccinet baserat på mRNA-teknologi (handelsnamn: Comirnaty); och Moderna COVID-19-vaccinet (varunamn: Spikevax), även det baserat på mRNA-teknologi. De individuella komponenterna i de tre LNP-produkterna är mycket lika (fig. 1.)¹⁶. I korthet består LNP:erna av en joniserbar katjonisk lipid, en PEGylerad lipid, kolesterol och en strukturell lipid (distearoylfosfatidylkolin; DSPC).

figur 1 — **Fig. 1: Liknande LNP i Onpattro, Comirnaty och Spikevax.**

Alla tre läkemedel är godkända av FDA och EMA. Trots att de hade mycket likartade LNP-sammansättningar klassificerades Spikevax LNP-komponenter annorlunda av sökanden. Denna klassificering accepterades av FDA, och följaktligen granskades Spikevax LNP annorlunda än de besläktade LNP:erna i de andra två produkterna. Vi jämför och kontrasterar respektive regulatoriska underlag nedan. För EMA finns dessa uppgifter i European Public Assessment Report (EPAR), och för US FDA finns informationen i de offentligt tillgängliga gransknings- och godkännandedokumenten (FDA-godkännandebrev, produktetiketter, sammanfattningsgrund för regulatoriska åtgärder och granskningsmemoranda) ).

Onpattro

Enligt EMA är Onpattro-läkemedlet en LNP som bildas av en blandning av fyra lipidhjälpämnen som kapslar in det dubbelsträngade siRNA (ds-siRNA) patisiran natrium (aktiv substans). Två av lipiderna, DLin-MC3-DMA och PEG2000-C-DMG, anses vara nya hjälpämnen¹⁷. USA:s FDA betraktar på liknande sätt de fyra lipidkomponenterna som bildar LNP som hjälpämnen, med DLin-MC3-DMA och PEG2000-C-DMG också betecknade som nya¹⁸.

Spikevax

I den första inlämningen av deras regulatoriska underlag deklarerade Moderna mRNA och lipidkomponenterna som läkemedelssubstansen¹⁹. Vid EMA:s granskning av denna första version påpekades att endast mRNA:t ska betraktas som den aktiva substansen. Spikevax-underlaget måste därför ändras för att överensstämma med EU:s krav, eftersom EMA betraktar alla fyra lipidkomponenterna i LNP som hjälpämnen. Två av dessa anses vara nya, nämligen SM-102, ett joniserbart lipidhjälpämne, och polyetylenglykol-lipidkonjugatet, PEG2000-DMG (ref. ¹⁹).

I motsats till EMA:s granskning accepterade FDA Modernas klassificering av PEG2000-DMG och SM-102 som "utgångsmaterial" för läkemedelssubstansen, snarare än som hjälpämnen²⁰ och regleringsunderlaget förblev strukturerat i enlighet därmed. Den fullständiga listan över hjälpämnen inkluderar inte PEG2000-DMG och SM-102 (inte heller de två återstående lipiderna) och Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) BLA Review Memorandum anger uttryckligen att mRNA-1273-läkemedlet inte innehåller några nya hjälpämnen. FDA:s sammanfattande underlag för regulatoriska åtgärder listar också LNP under beskrivningen av den aktiva ingrediensen²¹. Intill sin egen dom i CMC-sektionen, FDA:s toxikologiska granskning för Spikevax²² identifierar SM-102 och PEG2000-DMG som "inaktiva ingredienser", och betraktar därför SM-102 och PEG2000-DMG som hjälpämnen snarare än utgångsmaterial för läkemedelssubstansen.

Komirnati

I enlighet med deras granskning av Spikevax, anser EMA Comirnatys strukturella lipider DSPC och kolesterol och funktionella lipider ALC-0315 och ALC-0159 som hjälpämnen, där de två sistnämnda anses vara nya²³. I motsats till detta, och till sitt beslut om Spikevax, konstaterar FDA att Comirnaty innehåller fyra farmakologiskt inaktiva lipidhjälpämnen. Nämligen DSPC, kolesterol, ALC-0159 och ALC-0315, med de två sistnämnda beskrivna som nya hjälpämnen²⁴. Enligt FDA:s sammanfattande grund för regleringsåtgärder har de fyra lipiderna som bildar Comirnaty LNP en funktion av en "lipidkomponent", medan alla andra ingredienser, även de förmodas inaktiva ingredienser, betraktas som hjälpämnen²⁵.

Kort sagt, FDA granskade lipiderna i Spikevax som en del av läkemedelssubstansen, medan mycket liknande lipider i Onpattro och Comirnaty granskades som hjälpämnen. EMA var mer konsekvent i sin granskning, eftersom lipiderna i alla tre LNP är listade som hjälpämnen. Vi betonar här att vår fallstudie för dessa tre LNP inte bedömer de proprietära data som tillhandahålls i regulatoriska underlag och är begränsad till allmänt tillgänglig information.