Preučuje rastoče arterije za pomoč pri okrevanju po srčnem napadu

Ocenjuje se, da človeško telo vsebuje približno 60,000 milj krvnih žil. Srce mora neprenehoma črpati kri skozi vsak njihov centimeter, da zadosti neskončnim potrebam telesa po kisiku in hranilih. Ker pa ima tudi srce svoje potrebe, nekatere od teh žil tvorijo filigran koronarnih arterij, ki se prepletajo skozi srčno mišico. Če gre kaj narobe s temi arterijami – na primer, ko holesterolna obloga, ki raste na njihovi oblogi, poči in jih blokira – lahko deli srca ne delujejo pravilno in včasih umrejo. Tudi če nekdo preživi tak srčni infarkt, lahko nastalo brazgotinsko tkivo trajno zmanjša moč in učinkovitost srca. Razumevanje rasti, razvoja in vzdrževanja koronarnih arterij je zato ključnega pomena za zmanjšanje davka srčnih bolezni.

Kristy Rdeči konj, izredni profesor biologije na Univerzi Stanford in član šolskega Inštituta za biologijo izvornih celic in regenerativno medicino, je postal vodilni pri iskanju tega razumevanja. Objavila je prelomne študije o izvoru krvnih žil v srcih sesalcev. Upamo, da bi lahko tisto, kar so se ona in njeni kolegi naučili o rasti teh žil med razvojem ploda, pomagalo rešiti srce po srčnem infarktu.

Leta 2021 je Medicinski inštitut Howard Hughes (HHMI) Rdečega konja izbral za svojo prestižno Program za raziskovalce, morda najbogatejša nagrada v biologiji. Njen stanfordski laboratorij bo v sedemletnem obdobju prejel 9 milijonov dolarjev za financiranje svojih raziskav. Štipendija je bila dobro za njeno znanost, vendar je tudi ustvarila priložnosti za Rdečega konja, ki je po rodu Cherokee, da podvoji svojo podporo in zagovorništvo indijanskih znanstvenikov.

Quanta govorila z Red Horse lansko poletje, ko je bila na obisku v New Yorku in kasneje v videoklicih. Intervjuji so bili zgoščeni in urejeni zaradi jasnosti.

Leta 2021 ste bili imenovani za raziskovalca HHMI za svoje raziskave, povezane z regeneracijo in popravilom srčnega tkiva. Ali lahko prosim opišete te študije?

To delo je bilo osredotočeno na srce in njegove krvne žile – njihov embrionalni razvoj in biološke funkcije. Natančneje, osredotočili smo se na to, kako nastane kardiovaskularni sistem in na specializirane krvne žile, imenovane kolateralne arterije. Te je mogoče najti pri živalih, kot so miši in morski prašički, pa tudi pri nekaterih (vendar ne vseh) ljudeh.

Običajno se kolaterale oblikujejo kot odgovor na poškodbo srca. Ko pride do poškodbe koronarne vaskulature, ki prenaša kri v srčno mišico, kolateralne arterije ustvarijo nove povezave na poškodovanem območju. V naši raziskavi smo videli, da ko se koronarne arterije blokirajo, lahko kolaterale v nekaterih primerih postanejo alternativna pot za pretok krvi v srčno mišico. Delujejo lahko kot naravni obvozi.

Je to lahko pomembno za zdravljenje bolezni srca?

Da, upamo, da bi lahko bilo razumevanje stranskih učinkov ključno za novo vrsto regenerativne terapije. Preučevali smo, kako se ta vrsta krvnih žil razvija in ali bi nekoč v prihodnosti spodbujanje njihove rasti lahko bila učinkovita terapija za ljudi z zamašenimi koronarnimi arterijami.

Do srčnega napada pride, ko kri ne more obiti žilne blokade. Tako kot možganske kapi se zgodijo v krvnih žilah. Ko srčni mišici primanjkuje kisika in hranil, srčno tkivo odmre. Zato v mnogih primerih pride do srčnega popuščanja. Kaj pa, če bi lahko našli način za ustvarjanje novih koronarnih arterij, ki bi dovajale hranila v srce? Ali lahko preprečimo smrt srčne mišice?

Eno od naših velikih odkritij je, da se kolaterale v srcu sesalcev zlahka oblikujejo takoj po rojstvu - to je pri novorojenčkih ali novorojenčkih. To je morda eden od razlogov, zakaj se lahko novorojenčki v redkih primerih srčnega napada hitro pozdravijo. Njihovi kolaterali segajo iz rednih arterij in migrirajo proti poškodbi. Toda pri odraslih je postopek manj učinkovit.

Kako daleč ste prišli v svojem raziskovanju?

No, med stvarmi, ki smo jih odkrili, je, da so te kolateralne arterije narejene iz istih vrst celic kot običajne arterije.

Pred našo raziskavo je veljalo, da so nove kolaterale le preoblikovane kapilare – majhne, ​​že obstoječe krvne žile, ki so jih širili in preoblikovali. To se res zgodi, vendar lahko kolaterale v resnici tudi na novo zrastejo iz obstoječih arterij.

V poskusih z mladimi mišmi smo povzročili blokade krvnih žil in srčne napade. To je sprožilo razvoj novih kolateral pri živalih. Kolaterale izvirajo iz obloge pravilnih arterij in se nato širijo do mesta poškodbe.

Kasneje smo identificirali protein CXCL12, ki aktivira tvorbo kolateralne arterije. Uporabili smo ga za ponovno prebuditev procesa pri odraslih miših. Trenutno iščemo druge proteine, ki sodelujejo v tem procesu. Nato nameravamo izvedeti, zakaj imajo nekateri ljudje zavarovanja, drugi pa ne.

Ugledni znanstveniki pravijo, da ste vi in ​​vaši kolegi spremenili koronarne raziskave. Vaš kolega s Stanforda Irving Weissman, legendarni raziskovalec izvornih celic, mi je rekel: "Kristy nam je dala popolnoma drugačen pogled na krvne žile."

Mislim, da govori o mojem podoktorskem delu z Mark Krasnow. Dokler ga nismo objavili leta 2010, je bila konvencionalna modrost, da so koronarne arterije narejene iz celičnega ovoja embrionalnega srca – tkiva, imenovanega epikard. V naših poskusih pa smo videli, da namesto tega izvirajo iz dveh drugih virov: vene ob srcu, imenovane sinus venosus, in notranje obloge srca, endokarda.

Da bi to odkril, sem uporabil nove tehnike za opazovanje razvoja srca. Stari način, da bi dobili okno o tem, kaj se dogaja, je bil narediti dele tkiva, zelo tanke rezine tkiva, ki so enega za drugim gledale majhne koščke srca. Prinesel sem to idejo, da pogledam celoten organ hkrati. Ta pristop je razkril izvor koronarnih arterij, ker ste lahko videli, od kod izhajajo, in lahko ste videli fizične povezave, ki jih niste mogli, ko ste samo rezali in rezali tkivo.

Poleg tega je Irv Weissman ustvaril to novo tehniko za opazovanje posameznih celic. Ustvaril je to linijo posebej spremenjenih miši, v kateri smo lahko z barvo označili samo nekaj celic na območju. Po označevanju celic ste med razvojem lahko videli, kam so se celice in njihovi potomci preselili. To smo uporabili za potrditev, da koronarne arterije izvirajo iz vene in notranje obloge srca.

Gotovo je bilo razburljivo odkriti nekaj tako nepričakovanega.

Vsekakor. Bilo je vznemirljivo, ko smo dejansko videli, da obstajata ta dva različna prednika koronarnih arterij in da prihajata iz notranjosti srčne komore.

Lahko bi videli, da notranjost srca izpljune te majhne kroglice. Izstopali so v teh krogih, kot bi bili drobne žogice za plažo. In potem so se razširili. Mislil sem si: »Kaj? Vau!« Nismo pričakovali, da bodo krvne žile rasle.

Fascinantno je tudi to, da če pogledate posamezne celice zgodaj v razvoju koronarnih arterij, lahko ugotovite, katere so prišle iz vene in katere iz srčne ovojnice. Nosijo različne molekularne podpise. Toda do takrat, ko koronarne arterije dozorijo, se zdi, da se vse celice konvergirajo v povsem enaki obliki, vse do ravni izražanja identičnega gena. Tako se na srčne poškodbe odzovejo na enak način.

Zakaj bi narava imela dva različna načina za izdelavo istih celic? To se zdi nenavadno potratno.

Obstaja vsaj nekaj idej o tem. Ena možnost je, da ker so koronarne arterije tako pomembne za zdravje živali, nam to daje rezervni način za njihovo rast. V poskusih smo pokazali, da če je rast koronarnih žil iz sinus venosus prekinjena, se žile iz endokarda razširijo, da zapolnijo vrzel.

Imeti dva vira lahko pomaga tudi pri hitrejši rasti mreže koronarnih arterij. Več vhodnega materiala pomeni hitrejšo ekspanzijo. Zdi se, da je optimalna rast žil pomembna za zagotovitev, da se srčna mišica sama hitro razvije v tesno, kompaktno obliko, ki jo srce potrebuje za učinkovito bitje.

O Narava Članek, v katerem ste vi, Weissman in Krasnow opisali dva vira koronarnih arterij, je bil prava bomba. Ste se kasneje spraševali, ali bi to kdaj presegli?

Ta ugotovitev je bila bliskovita stvar. In ko narediš bleščečo stvar, veliko ljudi razpravlja o tem in se sprašuje, ali je res res. Naslednjih nekaj let v svojem laboratoriju sem razvijal nova orodja, da bi to lahko izdelali. Pokazali smo, da je bleščeči papir dejansko resničen, in nato sem se posvetil dokazovanju podrobnosti.

To je ena od stvari, ki se mi zdi posebna v mojem laboratoriju. Ne izberemo le pljuskajoče objave in potem nadaljujemo. Vzamemo si čas za opis biologije in se resnično potrudimo, da se prepričamo, da imamo prav.

Program HHMI Investigator je eno najbogatejših priznanj v bioloških raziskavah. Za to so vam obljubili 9 milijonov dolarjev v sedmih letih. Vam je spremenilo življenje?

Vse je spremenilo. Kot si lahko predstavljate, je izjemno zastonj imeti solidno financiranje sedem let. To pomeni, da lahko vodim svoj laboratorij, kot hočem. Lahko sem kupil novo napredno opremo, najel profesionalnega vodjo laboratorija, vzel več podpornega osebja.

Zanimivo – in to je bilo presenečenje – me je štipendija HHMI spodbudila, da sem se zelo poglobil v svojo dediščino. Po objavi štipendije sem začel poslušati ljudi, med katerimi so bili mnogi mladi staroselci, ki so me spraševali, kako je biti Indijanec, ki dela v znanosti.

Mislim, da so videli moje ime na seznamu preiskovalcev in se nato obrnili name. Poskušal sem se odzvati in nekaj mentorirati. Toda njihova poizvedovanja so me tudi spodbudila, da sem izvedel več o svoji lastni preteklosti.

Kaj ste vedeli - ali niste vedeli - o vaši dediščini?

Odraščal sem, ko sem vedel, da sem dvorasen. Rekli so mi, da sem četrtina ameriških staroselcev.

Toda moj odnos do dediščine je bil zapleten. Žalostno mi je, da v otroštvu nisem vedel več o tem. Moja mama, ki je bela, je bila zelo mlada, ko me je imela. Z očetom sta se ločila, preden sem bil star eno leto. Kasneje smo se veliko selili: Arizona, Nevada, Arkansas.

Moj oče je bil doktor znanosti. inženir v Novi Mehiki. Čeprav sem ga pogosto videval, ko sva bila skupaj, nisva veliko razpravljala o naši dediščini. Ni bil tako povezan z lastnim očetom. Odraščal je v Arkansasu, njegov oče, moj ded po očetovi strani, pa je živel v Kaliforniji.

V zgodnjih dvajsetih sem se preselil v Kalifornijo na podiplomski študij in takrat me je oče povezal s svojim očetom in Rdečimi konji. Moj dedek, s katerim sem si zdaj zelo blizu, je imel divjo mladost. Ko se je končno ustalil, je doktoriral iz izobraževalne administracije. Vodil je študijske programe ameriških Indijancev na UCLA, Arizona State in Univerzi Minnesota v Duluthu, kjer je bil dekan.

Tudi moj dedek mi je povedal, kaj je vedel o naši družini. Njegov oče, moj praded, je bil osiroteli Cherokee iz Oklahome. Preselil se je na območje zaliva in tam živel med domorodnimi ljudstvi. Iz časopisnih poročil iz tistega časa sem izvedel, da je bil moj praded zagovornik domorodne skupnosti in se boril za njihove državljanske pravice.

Vaša družina kljubuje stereotipom.

Ja, zanimivo: nisem odraščal v življenju z očetom in mislim, da očeta sploh ni spoznal do svojega 18. leta. Vendar imamo vsi trije doktorate!

Zdi se, da je izjemna odločnost lastnost Rdečega konja. Moj pradedek, ki je umrl v času mojega rojstva, je imel veliko otrok z različnimi ženskami. Nekaj ​​sem jih srečal. So polni energije in odločnosti. Jaz sem zelo sramežljiv, vendar imam ta nori pogon. Kot otrok sem se spraševal, od kod to. Potem sem srečal Rdeče konje. Vsi smo taki!

Ste si vedno želeli biti znanstvenik?

Rekel bi, da so bile moje ambicije kot otrok neosredotočene. Morda zato, ker smo se toliko selili. Bil sem socialno neroden. Veliko časa sem preživel sam.

Znanost je postala moja strast v srednji šoli. Takrat smo živeli v Arkansasu. Moja srednješolska profesorica biologije, gospa Parnell, je prižgala znanstveni ogenj. En velik učitelj zmore to.

Kasneje sem kot dodiplomski študent na Univerzi v Arkansasu obiskoval tečaj imunologije in tako dobro sem se odrezal, da mi je inštruktor rekel: "Kristy, lahko bi opravljala laboratorijsko delo."

Mislil sem si: "Kaj je to?"

Potem so me poslali na študijo, v kateri sem piščance hranil s prehranskim aditivom, da bi ugotovil, ali krepi njihov imunski sistem. Piščancem bi vzel kri in preštel njihove imunske celice. To je bilo zame tako razburljivo. To me je povsem zasvojilo za raziskovanje.

Kako ste izbrali podiplomski študij?

No, veste, na univerzi v Arkansasu niso bili zelo dobri pri svetovanju. Imel sem dobre ocene in veliko navdušenje ter se prijavil na cel kup doktorskih programov. Nisem se spustil v nobeno.

Končno se je zgodilo to, da je imela zvezna država San Francisco magistrski program, katerega cilj je bil privabiti premalo zastopane ljudi v znanost. Mislim, da so videli moje ime in verjetno pomislili: "To je nekdo, ki ga želimo."

Ali menite, da ste nekdo, ki je imel koristi od afirmativnih ukrepov?

Vsekakor. In danes se kot vodja lastnega laboratorija trudim to vračati s spodbujanjem študentov iz manj zastopanih skupin. V mojem laboratoriju trenutno delajo trije domači študenti, kar je izjemno redko na univerzi Stanford in podobnih ustanovah.

Kako se počutite, ko slišite za napade na programe afirmativne akcije?

Moti me, ker pravijo, da premalo zastopani ljudje dobijo nekaj nezasluženega.

Če dobro pomislite, so standardi za manjšine v znanosti verjetno višji. Če želite delati v znanosti, se morate dvigniti nad veliko neuspehov, ker preizkušate hipoteze, ki morda niso resnične. Hkrati se včasih srečujete z ljudmi, ki dvomijo o veljavnosti vašega bivanja. Če želite vztrajati v tem vzdušju, potrebujete veliko dodatnega truda.

Kako ste končno prišli do doktorata?

Ko sem bil v zvezni državi San Francisco, je prišla Susan Fisher, ki je preučevala posteljico na kalifornijski univerzi v San Franciscu, da bi nam povedala o svojem delu.

Ona je odlična komunikatorka znanosti. Očarala nas je s tem, da nam je povedala, kako je placenta ta divji in nori organ, ki počne vse te neverjetne stvari. Takoj sem vprašal, ali bi lahko opravil magistrsko raziskavo v njenem laboratoriju, in rekla je, da.

Po končanem magisteriju sem ostal na UCSF, da bi pri njej naredil doktorat. Ukvarjali smo se z razvojem placente in kako se fetalne posteljice med nosečnostjo povezujejo z materino krvjo. Ugotovili smo, da nekateri specifični usmerjevalni proteini usmerjajo placentne celice v arterije in ne v vene, in skupaj smo objavili več člankov.

Ali je vaša raziskava placente postavila temelje za vaše študije srca?

Vsekakor. Od naših študij posteljice do našega trenutnega dela na krvnih žilah je ravna črta.

To je zato, ker se celice, ko zapustijo posteljico in migrirajo v materino maternico, nastanijo v arterijah – ne v venah, ampak posebej v arterijah. In potem obložijo arterije in naredijo lastne majhne krvne žile, ki izhajajo iz placente. Ti preusmerijo pretok krvi iz materine maternice v prostore posteljice, tako da lahko plod absorbira kisik in hranila.

Vse to je povezano s krvnimi žilami, kajne? Posnemajo krvno žilo in gredo noter, da bi kooptirali krvno žilo in oblikovali majhen kanal.

Tako da, s preučevanjem posteljice so me začele zanimati krvne žile in različne molekule, ki oblikujejo njihov vzorec.

Kako blizu ste iskanju regenerativne terapije za srčne napade?

Nemogoče je napovedati. Vendar bi rekel, da smo oddaljeni 10 do 20 let. Trenutno dve tretjini mojega laboratorija proučuje regeneracijo.

Pri miših smo pokazali, da lahko biokemične poti, ki jih proučujemo, izboljšajo okrevanje po eksperimentalnem srčnem napadu. To je prvi korak k potencialnemu delovanju pri ljudeh. Vendar me resnično zanima uporaba različnih vrst, da se naučim novih stvari o kolateralnih krvnih žilah.

Morski prašički so na primer edina vrsta, ki ima odlično delujoče kolateralne arterije v srcu. To pomeni, da lahko njihovi kolaterali popolnoma preusmerijo pretok krvi po kakršni koli blokadi v koronarnih arterijah, tako da ne pride do smrti srčne mišice. Kolateralne arterije imajo vse življenje, ne le kot posledica poškodb srca. Zaradi tega so morski prašički v bistvu dokaz za srčni napad.

Sprašujemo se, kako je razvoj morskih prašičkov drugačen, da lahko odkrijemo molekule, zaradi katerih se v njihovem srcu oblikujejo kolaterale. Upamo, da bo to privedlo do uporabe pri drugih vrstah. To funkcijo bi radi prenesli na miši in sčasoma na ljudi.

Dvajset let? Dolgo je čakati, da se kaj konkretnega zgodi.

Meni je v redu, ker se na poti zgodi veliko zabavnih stvari. Zato človek sploh postane znanstvenik. Postaneš detektiv in umetnik. Sestaviš namige skupaj. In potem se naučiš, kako organ deluje.