LifeSciVC | Bruce Booth, partner pri Atlas Venture, piše blog o vseh vidikih zgodnje biotehnologije. LifeSciVC

Leto 2020 je bilo neverjetno paradoksalno leto za nas v biotehnologiji: osupljiva dihotomija hkratnega doživljanja mučne tragedije in živahnega optimizma.

To je bilo resnično grozljivo tragično leto za človeštvo, še posebej za Ameriko. Kot vsi vemo, je najhujša virusna pandemija v stoletju opustošila državo in vzela več kot 350,000 ameriških življenj. Na žalost je zaskrbljujoča tudi desenzibilizacija velikega dela družbe na smrt in trpljenje, vključno z nami v biotehnologiji, ki si prizadevamo podaljšati življenje in izboljšati njegovo kakovost z boljšim zdravjem. Vsak dan smo priča stopnji smrtnosti, ki je primerljiva s katastrofo 9. septembra, in ta dogodek je za desetletje mobiliziral celotno državo. Danes, ko se izvajajo hrabri napori, je težko ne čutiti popolne izčrpanosti ameriške družbe zaradi pandemije. Spominja me na prispodobo o žabi in vreli vodi, zdi se, da so mnogi postali desenzibilizirani za umiranje, ki se dogaja okoli nas – in to je tragično.

Pandemijo in njen grozljiv davek na naša življenja in našo zavest povežite z drugima dvema velikima družbenima travmama, ki sta nas prizadeli leta 2020: sporne volitve, ki povzročajo razdor, so pretresle Ameriko in razkrile globoke kulturne razlike; in policijska brutalnost sta sprožila proteste po vsej državi, večinoma miroljubne, a nekaj uničujoče, in znova sprožila pomembne razprave o sistemskem rasizmu in neenakosti. Vlade na zvezni, državni in lokalni ravni so leta 2020 redno slabo upravljale številne od teh kriz. Velik del vodstva je prišel iz zasebnega sektorja, ki je na mnogih od teh front ravnal pravilno.

Nazadnje je leta 2020 »pravo« gospodarstvo na Main Streetu v Ameriki močno padlo. Zapore in naročila za delo od doma so zaprla številna podjetja, zlasti tista v dejavnostih hrane, zabave in potovanj. Milijoni so izgubili delo, saj je brezposelnost spomladi dosegla rekordne ravni, čeprav vztrajno okreva. Naš BDP je spomladi zmanjšal največji četrtletni padec doslej, ko je koronavirus pustošil po vsej državi. Soglasne ocene so, da bo to realno gospodarstvo potrebovalo leta, da si bo popolnoma opomoglo.

V luči tega so mnogi leto 2020 označili za največji požar v smetnjaku leta. Dobro reševanje!

Toda tu je paradoks: Leto 2020 je bilo tudi najboljše leto za industrijo biofarmacevtike, zlasti za nastajajočo biotehnologijo.

Leta 2020 je zmagala znanost. Če citiram Matta Damona Martian"Glede na neverjetne možnosti mi preostane le ena možnost ... Moral bom znanstveno raziskati to sranje.” Dejansko je to naredila industrija. Znanost nas vodi iz pandemije. Cepiva proti COVID-u, ki jih razvija in zdaj uporablja več podjetij, so združila konstelacijo biotehnologij in jih ovrednotila v ogromnih kliničnih preskušanjih, vse v rekordnem času. Regulatorji so pomagali olajšati njihov hiter razvoj, hkrati pa ohranili visoko lestvico za učinkovitost in varnost. Enako velja za številna nova protivirusna protitelesa in zdravila. Kljub navdušenju nad čudaškimi zdravljenji se zdi, da so na koncu zmagali podatki iz dobro zasnovanih poskusov na prvi liniji – dokazali so tiste stvari, ki so delovale, pa tudi dokazali, da druga možna zdravila niso delovala (in nam omogočili, da opustimo neučinkovite terapije). Pozitivno razpoloženje za biotehnologijo zaradi odziva na COVID je bilo izjemno, tako družbe kot vlagateljev. Očitno moramo ohraniti ta pozitivni zagon.

Toda znanstveni napredek ni bil samo povezan s COVID.

Kljub nekaterim zamudam pri raziskavah in razvoju, zlasti na kliniki, je motor raziskav in razvoja biofarmacevtske industrije nadaljeval z neverjetno produktivnostjo in odpornostjo. Imamo veliko srečo, da smo v panogi, ki se je hitro prilagodila novemu okolju, sprejela oddaljeni WFH in model omejene prisotnosti laboratorija. V mnogih pogledih je podaljšek virtualni poslovni model, ki smo ga v zadnjem desetletju vzpostavljali pri raziskavah in razvoju zdravil ali tako. To bolj oddaljeno okolje ni občutno zmanjšalo produktivnosti industrije, kar dokazujeta hitrost odobritev novih zdravil in vznemirljiv klinični napredek.

FDA's Leta 53 je CDER odobril 2020 novih zdravil, deljenje 2^nd mesto vseh časov z letom 1996 in nekaj odobritvami za rekordnim letom 2018. To je bilo v letu, ko je bila FDA močno privezana na odziv na COVID. Bolnikom je zdaj na voljo nekaj odličnih novih zdravil: Trodelvy za trojno negativni rak dojke, Danyelza za pediatrični nevroblastom, Risdiplam za SMA in Tepezza za očesno bolezen ščitnice, če naštejemo le nekatere. Tudi letos je bilo odobrenih veliko novih zdravil za redke bolezni, kot so Duchenne, progerija in druga. Vključno z redkimi vrstami raka, več kot dve tretjini nedavnih odobritev ustreza definiciji redkih bolezni. Videli smo celo vsaj dve zdravili za nalezljive bolezni za ebolo in chagas.

Poleg teh na novo odobrenih zdravil je bilo leto 2020 polno drugih prelomnih kliničnih posodobitev iz industrije. Pet najbolj impresivnih rezultatov v kasnejših fazah vključuje: CRISPR Therapeutics in Vertexov CTX001 sta dokazala vznemirljivo dokaz podatkov o konceptu pri anemiji srpastih celic in od transfuzije odvisni beta talasemiji z urejanjem gena CRISPR; Myokardia's mavacamten dostavljen izboljšano delovanje srca v študiji 3. faze, kar je vodilo do njegovega prevzema s strani BMS; VelosBio VLS-101 pokazala izjemno aktivnost pri močno predhodno zdravljenih limfomih, kar je spodbudilo Merck, da se je vključil; Novartis Iptakopan (LNP023) je pokazala zvezdno aktivnost faze 2 pri uravnavanju komplementa pri glomerulopatiji C3 in paroksizmalni nočni hemoglobinuriji; in Acceleronov sotatercept je pokazal velika obljuba pri pljučni arterijski hipertenziji.

Ob nadaljevanju njihovega napredka od leta 2019 (ko sem jih najprej pozval v lanskem pregledu), bi prav tako označil, da Tyk2 še naprej blesti pri luskavici, SGLT2 še naprej zagotavlja rezultate pri boleznih ledvic in srca ter programi, ki jih vodi KRAS pri raku, še naprej impress, vsi trije pa so leta 3 razkrili dodatne podatke 2020. faze.

To je le nekaj vznemirljivih raziskav in razvoja v industriji, vendar poudarjajo eksplozijo modalnosti, ki se nadaljuje, saj predstavljajo urejanje genov in celično terapijo, tako aktivno mesto kot alosterične majhne molekule, konjugate protitelo-zdravilo in fuzijo Fc naslednje generacije biološka zdravila.

S tem impresivnim znanstvenim ozadjem ni presenetljivo, da so biotehnološki kapitalski trgi leta 2020 doživeli razcvet. Potem ko so marca 2020 propadli, kot vsi delniški trgi, ko je resničnost pandemije močno prizadela, so bili biotehnološki kapitalski trgi v naslednjem letu solzni. devet mesecev.

Skratka, biotehnološki delniški trgi so imeli najboljše leto doslej, deloma podprta z močno dejavnostjo združitev in prevzemov. Tukaj je povzetek statističnih podatkov s podatki mojih dobrih prijateljev pri Cowen & Company:

Vsak večji indeks biotehnoloških delnic je leta 2020 dosegel najvišjo vrednost vseh časov, in zaključil leto pri vrhu. Enako ponderirani SPDR Biotech ETF $XBI se je med letom povečal za skoraj 50 %, od marca pa za več kot 110 %, medtem ko se je indeks NASDAQ Biotech z večjo kapitalizacijo povečal za ~25 % oziroma ~60 % v teh obdobjih. . Te meritve so bile uspešnejše od skoraj vseh drugih sektorjev na trgih.

Biotehnološke IPO so dosegle najvišjo vrednost v zgodovini tako glede obsega kot dejavnosti poslov, ki je s 14 posli pridobil izkupiček v višini več kot 74 milijard dolarjev. Mediani izkupiček na posel se je lani podvojil (do 180 milijonov USD), povprečne tržne vrednosti pa so se približale ~500 milijonom USD. Ta stopnja dejavnosti IPO je skoraj 2.5-krat večja kot v letu 2019, ki je bilo tudi močno leto za IPO. Trg IPO je preprosto gorel – produkt edinstvenega konteksta leta 2020, pa tudi desetletje razvoja na samem trgu IPO. In to sploh ne vključuje vseh IPO-jev SPAC, ki so bili sklenjeni letos za prevzem nastajajočih biotehnoloških podjetij.

Uspešnost razreda 2020 po IPO v zvezi z odzivi na delnice prvega dne in prvega meseca je prav tako dosegla najvišje vrednosti vseh časov, pri čemer se je povprečna uspešnost povečala za več kot 25–40 % glede na ponudbeno ceno – premaga vsako leto v vsaj dveh desetletjih. Mnoge od teh novih ponudb so obdržale te dobičke v mesecih in četrtletjih po svojih IPO. Več kot 80 % ostaja nad svojimi ponudbenimi cenami IPO (tukaj); za zgodovinsko primerjavo je to običajno veliko bližje 50-60 % za letno IPO kohorto (povezan grafikon tukaj).

Nadaljnje lastniško financiranje v biotehnologiji je prav tako doseglo najvišjo vrednost v zgodovini, z 217 posli, ki so zbrali več kot 37 milijard dolarjev. To pomeni, da so bile v letu 4 vsak teden v povprečju ocenjene osupljive 2020 ponudbe! Bilance stanja številnih nastajajočih biotehnoloških podjetij z majhno kapitalizacijo so trenutno videti neverjetno močne, kar je dobra napoved za močno financiranje raziskav in razvoja v letih 2021–2022.

Financiranje tveganega kapitala v biotehnologiji ni le doseglo najvišje vrednosti vseh časov, vendar je odpihnilo marker.  Po predhodnih podatkih Pitchbooka je leta 26 več kot 2020 milijard dolarjev tveganega financiranja šlo v biotehnološka podjetja s sedežem v ZDA, pri čemer je bilo več četrtletij na vrhu lestvice rekordnih sredstev ("cunami" v prvem polčasu nadaljevalo v drugi polovici leta). 2018 je bil pred tem najvišji in je dosegel samo 19 milijard dolarjev. To pomeni, da so zasebna biotehnološka podjetja s sedežem v ZDA leta 500 zbrala 2020 milijonov dolarjev na teden! To je približno 5x večje od tistega, kar smo imeli na začetku biotehnološkega cikla bika leta 2013, leta, ki se je takrat zdelo zelo robustno v primerjavi s prejšnjim desetletjem.

Nadalje, medtem ko so delniški trgi cveteli, je bil leta 2020 močan tudi trg združitev in prevzemov za velika in nastajajoča biotehnološka podjetja: dogovor AZ o nakupu Alexiona za 39 milijard dolarjev, prevzem Gileada iz podjetja Immunomedics za 21 milijard dolarjev, nakup Myokardia s strani BMS za 13 milijard dolarjev, Momenta od J&J za 6.5 ​​milijarde dolarjev, če naštejemo samo nekatere. Pridobljenih je bilo tudi veliko manjših imen v ekosistemu v zgodnji fazi. Ko so delniški trgi močno rasli, je morala Pharma bodisi stopiti korak naprej in plačati ali pa zamuditi. Ta dejavnost združitev in prevzemov je stalen dokaz odpornosti biofarmacevtskega ekosistema in je ustvarila "pot" za številnimi cenami delnic z majhno kapitalizacijo. Ta podpora pri združitvah in prevzemih je očitno del vzgona delniškega trga.

Če pogledamo te trge bolj osebno, je Atlas Venture v letu 2020 prav tako izkusil nekaj razburjenja na delniških trgih kapitala s sedežem v prvi vrsti: več kot 3.7 milijarde USD novega kapitala je prišlo v naša portfeljska podjetja leta 2020. Zbrali smo 600 milijonov USD v enajstih začetnih in Financiranje serije A, dodatnih 500 milijonov dolarjev v seriji B in kasneje, štiri IPO/SPAC so zbrale 800 milijonov dolarjev, ducat podjetij pa je zbralo 1.8 milijarde dolarjev v javnem nadaljnjem financiranju. Imeli smo tudi štiri M&A izstope, vključno s Cadentom in Vedere, oba Novartis, Disarm Lilly in LTI Bial. Zahvaljujoč vzdržljivim podjetnikom, s katerimi sodelujemo, je bilo to eno naših najmočnejših let doslej, kot je povzeto tukaj v našem glasilu Onward & Upward.

Paradoks 2020 in Misli o letu 2021

Če se odmaknemo od praznovanja teh evforičnih delniških trgov, je težko ne biti vznemirjen zaradi odklopa biotehnologije od gospodarstva glavne ulice, z milijoni brez dela, zapiranjem trgovinskih podjetij in ogromnimi gospodarskimi izzivi na vseh področjih.

Leta 2020 je požar v smetnjaku, vendar dosegamo rekord vseh časov? Zakaj je ta prekinitev?

Vsaj trije razlogi, več jih je opisanih v prejšnjih blogih (tukaj, tukaj).

Prvič, biotehnologija ne sledi običajnim poslovnim merilom in je zato nenavaden del ekosistema tveganega poslovanja. Podatki so končna valuta vrednosti v biotehnologiji na stopnji raziskav in razvoja, namesto tradicionalnih poslovnih meritev (npr. MRR, CAC itd.). Medtem ko tipične panoge pogosto prizadenejo akutne spremembe v povpraševanju potrošnikov (in skokovita brezposelnost), ki spremenijo njihove ključne meritve uspešnosti, to kratkoročno ne velja za biofarmacijo: še naprej spodbujamo nova zdravila, saj naredili letos in ustvarili podatke za ustvarjanje vrednosti, ki nam dajejo zaupanje pri napredovanju novih zdravil na trg. Poleg tega, ker zdravstveno zavarovanje krije večino zdravil, je vpliv akutnih gospodarskih sprememb na dejansko prodajo farmacevtskih izdelkov razmeroma blažen. To ustvarja odklop od običajnih gospodarskih ciklov in je eden od razlogov, zakaj biofarmacija v času finančne recesije prekaša druge sektorje (tukaj).

Drugič, vsi delniški trgi so od marca odskočili zaradi poplava sredstev iz Federal Reserve. Ogromna denarna in fiskalna podpora spomladi je vlila optimizem na delniške trge, kar je morda povzročilo situacije prekupljenosti v nekaterih sektorjih (kot je gospodarstvo WFH). S skoraj ničelnimi obrestnimi merami danes in v predvidljivi prihodnosti ter vlagatelji, ki iščejo boljše donose, imajo višji beta sektorji, kot je biotehnologija, pogosto koristi zlasti v teh obdobjih »tveganja«. Vsekakor je tako od pomladi in traja še danes.

Nazadnje, prej omenjena premoč znanosti in izjemno pozitiven sentiment do biotehnologije med to pandemijo sta bila zelo močna vetra, ki sta spodbujala povpraševanje po sektorju. Imena, povezana s COVID-om, so bila na splošno bolj uspešna, vendar celoten sektor prispeva k dobri uspešnosti (tukaj). Anekdotično je tudi jasno, da je v vesolje preplavilo tudi zanimanje maloprodaje, kar je povečalo povpraševanje po delnicah na vseh področjih.

Kam torej vse to postavlja biotehnološki sektor na začetku leta 2021?

All Time Highs je težko začeti z vidika "visoke vode", vendar obstaja veliko razlogov za optimizem glede biotehnoloških trgov, ko vstopamo v novo leto: zlasti znanost in biotehnologija nas še naprej vodita izven svetovna pandemija COVID-a, močan zagon raziskav in razvoja okoli novih medicinskih inovacij (vključno s tistimi s kurativnim namenom, kot so genske in celične terapije), ogromen suh prah v bilancah stanja nastajajočih biotehnoloških podjetij in pričakovanje močnih združitev in prevzemov, saj Big Pharma še naprej spodbuja zunanje raziskave in razvoj da dodajo nova zdravila, odkrita v biotehnologiji, v svoje načrte.

Toda tveganj je zagotovo veliko. Vsem vrhovom na trgu pogosto sledijo popravki ali začasni umiki, ko podjetja v sektorju »prerastejo« v svoja pričakovanja vrednotenja. Popravke smo opazili v 2H 2015 in ponovno v 4Q 2018 v razponu 45 % oziroma 30 %. Leta 2021 ga ne pričakujem, vendar obstaja nekaj možnih sprožilcev za umik v celotnem sektorju. Velik nepredviden pomislek glede varnosti v zvezi s cepivom bi bil veliki črni labod negativen, tako za sektor kot za obete glede COVID-a. Prostor za gensko terapijo/urejanje bi lahko opazil poslabšanje razpoloženja, če bi se s temi pristopi pojavila dodatna vprašanja glede varnosti ali trajnosti.

Drugo možno negativno tveganje je, da nova administracija predlaga bolj dramatične reforme cen zdravil, ki škodijo inovacijam (na primer z vezavo ameriških zdravil na nizke referenčne cene v Evropi). Dodatno tveganje za rep je, če se uveljavljajo zvezne "pravice za vstop" v zvezi z intelektualno lastnino, kar ogroža družbena pogodba o določanju cen zdravil, zaščiti patentov in njihovem izteku. Spremembe davčne politike, ki odvračajo od dolgoročnih naložb, bi bile tudi negativne za naš sektor. Zdi se, da številni strokovnjaki zanikajo vpliv teh političnih področij in napovedujejo, da bo nova uprava leta 2021 dala prednost drugim področjem, vendar politika zna presenetiti (v negativno).

Onkraj delniških trgov po sebi, prav tako me skrbi preveliko financiranje v tveganem prostoru: ali imamo res 5-krat boljše ideje kot pred 5-7 leti? Financira se veliko konceptov, podobnih lemingom: ali svet res potrebuje še eno celično terapijo, usmerjeno s CD19, s samo ljubkim ali subtilnim pridihom? Nisem prepričan. Na drugih področjih raziskav raka se število programov in podjetij, povezanih z I/O, še naprej hitro širi, čeprav večinoma zaradi odsotnosti diferencirane učinkovitosti? Druga »vroča« področja se zdijo preveč razglašena glede na njihovo praktično uporabo, pri čemer sta najbolj vidna umetna inteligenca in strojno učenje pri odkrivanju zdravil. Prepričan sem, da bodo boljši računalniški pristopi pripomogli k raziskavam in razvoju zdravil, vendar nismo blizu iskanju ali oblikovanju novih zdravil zgolj v računalniku in takojšnjemu skočitvi na klinične študije.

Čeprav sem večni optimist (kar do neke mere moraš biti v zgodnji fazi biotehnologije), sem tudi skeptičen, da trenutne neverjetne količine kapitala, ki se danes uporabljajo, kažejo veliko produktivne discipline. Zdravje črede, kot sem opisal tukaj prej, je odvisna od disciplinirane alokacije kapitala, ki zahteva spoštovanje in razumevanje tveganj v našem poslovanju ter načinov njihovega zmanjševanja. Preprosto nisem prepričan, da so širša tveganja "krvaveče" znanosti v celoti vključena v kapitalske trge danes glede na to, kako se ta sredstva dodeljujejo.

Najpomembneje pa je, ali se bodo milijarde novega kapitala spremenile v več zdravil in s tem v večjo vrednost za bolnike in delničarje? To je dolgoročno vprašanje, ki ga bomo vedeli šele za nazaj.

Konkretne napovedi za leto 2021 za biotehnološki trg bom prepustil drugim (glej seznam Brada Loncarja, ki spodbuja razmišljanje, tukaj), vendar ste samozavestni, ko poveste tri stvari. Prvič, s tako veliko denarja na stranskem tiru bo veliko dejavnosti na zasebnih in javnih kapitalskih trgih (tj. ravni financiranja bodo močne, čeprav jih bo težko znova doseči najvišje vrednosti vseh časov). Drugič, z rastočo industrijo vznemirljivih novih zdravil bomo zagotovo imeli veliko dobrih in slabih kliničnih novic. In tretjič, pričakujem veliko nepredvidenih makro in sektorsko specifičnih krivulj, ki bodo, kot vedno, od nas zahtevale, da spremenimo svoje napovedi – zaradi česar bodo te napovedi sporne.

Po paradoksalnem letu 2020 lahko upamo na odlično leto 2021!

Vir: https://lifescivc.com