Она изучает растущие артерии, чтобы помочь восстановлению после сердечного приступа

Было подсчитано, что человеческое тело содержит около 60,000 XNUMX миль кровеносных сосудов. Сердце должно непрерывно прокачивать кровь через каждый их дюйм, чтобы удовлетворить бездонные потребности организма в кислороде и питательных веществах. Но поскольку у сердца тоже есть свои потребности, некоторые из этих сосудов образуют филигрань коронарных артерий, пронизывающих сердечную мышцу. Если что-то пойдет не так с этими артериями — например, когда холестериновая бляшка, растущая на их оболочке, разорвет и заблокирует их — участки сердца могут работать со сбоями и иногда умирать. Даже если кто-то переживет такой сердечный приступ, образовавшаяся рубцовая ткань может необратимо снизить силу и эффективность работы сердца. Таким образом, понимание роста, развития и поддержания коронарных артерий имеет решающее значение для снижения смертности от сердечных заболеваний.

Кристи Ред Хорс, адъюнкт-профессор биологии Стэнфордского университета и член школьного Института биологии стволовых клеток и регенеративной медицины, стал лидером в поисках этого понимания. Она опубликовала новаторские исследования о происхождении кровеносных сосудов в сердце млекопитающих. Есть надежда, что то, что она и ее коллеги узнали о росте этих сосудов во время развития плода, может помочь спасти сердце после сердечного приступа.

В 2021 году Медицинский институт Говарда Хьюза (HHMI) выбрал Red Horse для своей престижной Программа следователя, пожалуй, самый богатый приз по биологии. Ее Стэнфордская лаборатория получит 9 миллионов долларов в течение семи лет для финансирования своих исследований. Грант был благом для ее науки, но он также дал возможность Рыжей Лошади, которая является потомком чероки, удвоить ее поддержку и защиту интересов ученых из числа коренных американцев.

Quanta говорил с Red Horse прошлым летом, когда она была в Нью-Йорке, а затем в видеозвонках. Интервью были сжаты и отредактированы для ясности.

В 2021 году вы были назначены исследователем HHMI для ваших исследований, связанных с регенерацией и восстановлением сердечной ткани. Не могли бы вы описать эти исследования?

Эта работа была сосредоточена на сердце и его кровеносных сосудах — их эмбриональном развитии и биологических функциях. В частности, мы сосредоточились на том, как формируется сердечно-сосудистая система, и на специализированных кровеносных сосудах, называемых коллатеральными артериями. Их можно найти у животных, таких как мыши и морские свинки, а также у некоторых (но не у всех) людей.

Обычно коллатерали образуются в ответ на повреждение сердца. При повреждении коронарных сосудов, несущих кровь к сердечной мышце, коллатеральные артерии образуют новые соединения в поврежденной области. В нашем исследовании мы увидели, что, когда коронарные артерии блокируются, коллатерали могут в некоторых случаях стать альтернативным путем для кровотока к сердечной мышце. Они могут действовать как естественные обходные пути.

Может ли это иметь значение для лечения сердечно-сосудистых заболеваний?

Да, мы надеемся, что понимание коллатералей может стать ключом к новому типу регенеративной терапии. Мы изучаем то, как развивается этот тип кровеносных сосудов и может ли в какой-то момент в будущем стимулирование их роста стать эффективной терапией для людей с закупоренными коронарными артериями.

Сердечные приступы возникают, когда кровь не может обойти закупорку сосудов. Как и инсульты, они происходят в кровеносных сосудах. Когда сердечная мышца лишена кислорода и питательных веществ, сердечная ткань умирает. Вот почему во многих случаях возникает сердечная недостаточность. Но что, если бы мы могли найти способ создания новых коронарных артерий для доставки питательных веществ к сердцу? Можем ли мы предотвратить гибель сердечной мышцы?

Одно из наших больших открытий заключается в том, что коллатерали в сердце млекопитающих легко образуются сразу после рождения, то есть у новорожденных или новорожденных. Это может быть одной из причин, почему в редких случаях у новорожденных сердечные приступы быстро выздоравливают. Их коллатерали отходят от обычных артерий и мигрируют к месту повреждения. Но у взрослых этот процесс менее эффективен.

Как далеко вы продвинулись в своих исследованиях?

Среди прочего, мы обнаружили, что эти коллатеральные артерии состоят из тех же типов клеток, что и обычные артерии.

До нашего исследования считалось, что новые коллатерали — это всего лишь трансформированные капилляры — маленькие, ранее существовавшие кровеносные сосуды, которые расширялись и реконструировались. Это действительно случается, но коллатерали также могут вырастать заново из существующих артерий.

В экспериментах с молодыми мышами мы создавали закупорки кровеносных сосудов и сердечные приступы. Это положило начало развитию новых коллатералей у животных. Коллатерали возникали в слизистой оболочке обычных артерий, а затем росли до места повреждения.

Позже мы идентифицировали белок CXCL12, который активирует образование коллатеральных артерий. Мы использовали его, чтобы пробудить этот процесс у взрослых мышей. Сейчас мы ищем другие белки, участвующие в этом процессе. Далее мы намереваемся узнать, почему у одних людей есть залог, а у других нет.

Выдающиеся ученые говорят, что вы и ваши коллеги изменили исследования коронарных артерий. Ваш коллега из Стэнфорда Ирвинг Вайсман, легендарный исследователь стволовых клеток, сказал мне: «Кристи дала нам совершенно новый взгляд на кровеносные сосуды».

Я думаю, он говорит о моей постдокторской работе с Марк Краснов. До того, как мы опубликовали его в 2010 году, общепринятым мнением было то, что коронарные артерии были сделаны из клеточного покрытия эмбрионального сердца — ткани, называемой эпикардом. Однако в наших экспериментах мы увидели, что они происходят из двух других источников: вены рядом с сердцем, называемой венозным синусом, и внутренней оболочки сердца, эндокарда.

Чтобы обнаружить это, я использовал новые методы наблюдения за развитием сердца. Старый способ получить представление о том, что происходит, состоял в том, чтобы делать срезы ткани, очень тонкие срезы ткани, которые рассматривали маленькие кусочки сердца один за другим. Я выдвинул идею осмотреть весь орган сразу. Этот подход выявил происхождение коронарных артерий, потому что вы могли видеть, откуда они выходят, и вы могли видеть физические связи, которые вы не могли видеть, когда просто разрезали ткань на кусочки.

Более того, Ирв Вайсман создал эту новую технику для изучения отдельных клеток. Он создал эту линию специально модифицированных мышей, у которых мы могли пометить цветом лишь несколько клеток в области. После маркировки клеток во время развития можно было увидеть, куда мигрировали клетки и их потомки. Мы использовали это, чтобы подтвердить, что коронарные артерии происходят из вены и внутренней оболочки сердца.

Должно быть, было интересно обнаружить что-то столь неожиданное.

Абсолютно. Было захватывающе, когда мы на самом деле увидели, что были эти два разных предшественника коронарных сосудов, и мы увидели, что они исходят из внутренней части сердечной камеры.

Вы могли видеть, как внутри сердца выплевываются эти маленькие шарики. Они выскочили в эти круги, как если бы они были крошечными пляжными мячиками. А потом разошлись. Я такой: «Что? Ух ты!" Мы не ожидали роста кровеносных сосудов.

Что также интересно, так это то, что если вы посмотрите на отдельные клетки в начале развития коронарных артерий, вы можете сказать, какие из них произошли из вены, а какие из оболочки сердца. Они несут разные молекулярные подписи. Но к тому времени, когда коронарные сосуды созреют, кажется, что все клетки сходятся в одной и той же форме, вплоть до уровня экспрессии идентичного гена. Поэтому они одинаково реагируют на травмы сердца.

Зачем природе два разных способа создания одних и тех же клеток? Это кажется странно расточительным.

Есть по крайней мере пара идей по этому поводу. Одна из возможностей состоит в том, что, поскольку коронарные артерии так важны для здоровья животного, это дает нам резервный способ их выращивания. В экспериментах мы показали, что если рост коронарных сосудов из венозного синуса прерывается, сосуды из эндокарда расширяются, чтобы заполнить щель.

Наличие двух источников также может способствовать более быстрому росту сети коронарных артерий. Больше исходного материала означает более быстрое расширение. Оптимальный рост сосудов, по-видимому, важен для обеспечения того, чтобы сама сердечная мышца быстро развивалась в плотную, компактную форму, которая необходима сердцу для эффективного сокращения.

Ассоциация природа Статья, в которой вы, Вайсман и Краснов описали два источника коронарных артерий, произвела эффект разорвавшейся бомбы. Позже вы задавались вопросом, сможете ли вы когда-нибудь превзойти это?

Это была яркая вещь, эта находка. И когда вы делаете что-то кричащее, многие люди обсуждают это и задаются вопросом, правда ли это на самом деле. В течение следующих нескольких лет я занимался в своей лаборатории разработкой новых инструментов, чтобы мы могли это реализовать. Мы показали, что кричащая статья на самом деле была правдой, и затем я сосредоточился на проверке деталей.

Я считаю, что это одна из особенностей моей лаборатории. Мы не просто делаем эффектную публикацию, а затем идем дальше. Мы тратим время на описание биологии и прилагаем реальные усилия, чтобы убедиться, что мы правы.

Программа исследователей HHMI - одна из самых богатых наград в области биологических исследований. За это вам обещали 9 миллионов долларов в течение семи лет. Это изменило вашу жизнь?

Это изменило все. Как вы понимаете, иметь солидное финансирование в течение семи лет — это огромная свобода. Это значит, что я могу управлять своей лабораторией так, как хочу. Я смог купить новое передовое оборудование, нанять профессионального менеджера лаборатории, нанять дополнительный вспомогательный персонал.

Интересно — и это было неожиданностью — грант HHMI также побудил меня очень глубоко погрузиться в свое наследие. После того, как было объявлено о гранте, я начал слышать от людей, многие из которых были молодыми студентами из числа коренных народов, которые спрашивали, каково это быть коренным американцем, работающим в науке.

Думаю, они увидели мое имя в списке следователей и связались со мной. Я попытался ответить и немного наставничества. Но их запросы также подтолкнули меня к тому, чтобы узнать больше о моей собственной предыстории.

Что вы знали — или не знали — о своем наследии?

Я вырос, зная, что я двухрасовый. Мне сказали, что я на четверть коренной американец.

Но мое отношение к своему наследию было сложным. Мне грустно, что я не знал об этом больше, когда был ребенком. Моя мама, белая, была очень маленькой, когда я у нее родился. Они с отцом развелись, когда мне еще не исполнился год. После этого мы много переезжали: Аризона, Невада, Арканзас.

Мой отец был доктором философии. инженер в Нью-Мексико. Хотя я часто видел его, когда мы были вместе, мы мало обсуждали наше наследие. Он не был так уж связан с собственным отцом. Он вырос в Арканзасе, а его отец, мой дед по отцовской линии, жил в Калифорнии.

Когда мне было чуть за 20, я переехал в Калифорнию, чтобы учиться в аспирантуре, и именно тогда мой отец познакомил меня со своим отцом и Red Horses. У моего дедушки, с которым я сейчас очень близок, была бурная юность. Когда он наконец остепенился, он получил докторскую степень в области управления образованием. Он руководил программами изучения американских индейцев в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, штат Аризона, и в Университете Миннесоты в Дулуте, где он был деканом.

Мой дедушка также рассказал мне, что он знал о нашей семье. Его отец, мой прадед, был осиротевшим чероки из Оклахомы. Он переехал в район залива и жил там среди коренных народов. Из газет того времени я узнал, что мой прадед был защитником коренных жителей, борющимся за их гражданские права.

Ваша семья бросает вызов стереотипам.

Да, это интересно: я не рос, живя с отцом, и я не думаю, что он даже встречался с отцом, пока ему не исполнилось 18. А ведь у нас у всех троих есть докторские степени!

Чрезвычайная решимость, кажется, черта Красной Лошади. У моего прадеда, умершего примерно в то время, когда я родился, было много детей от разных женщин. Я встречал некоторых из них. Они полны энергии и решимости. Я очень застенчивый, но у меня есть этот сумасшедший драйв. В детстве я задавался вопросом, откуда это взялось. Потом я встретил Красных Лошадей. Мы все такие!

Вы всегда хотели быть ученым?

Я бы сказал, что в детстве мои амбиции были расфокусированы. Возможно, это потому, что мы так много переезжали. Я был социально неуклюжим. Я провел много времени в одиночестве.

Наука стала моей страстью в старшей школе. Мы тогда жили в Арканзасе. Моя школьная учительница биологии, мисс Парнелл, зажгла огонь науки. Один великий учитель может сделать это.

Позже, будучи студентом Университета Арканзаса, я прошел курс иммунологии и так хорошо справлялся, что преподаватель сказал: «Кристи, ты могла бы делать лабораторную работу».

Я такой: «Что это?»

Затем меня отправили работать над исследованием, в ходе которого я кормил цыплят пищевой добавкой, чтобы посмотреть, укрепляет ли она их иммунную систему. Я бы взял кровь цыплят и подсчитал их иммунные клетки. Это было так захватывающе для меня. Это полностью зацепило меня исследованиями.

Как вы выбирали аспирантуру?

Ну, знаешь, в Арканзасском университете не очень хорошо консультировали. У меня были хорошие оценки и большой энтузиазм, и я подал документы на целый ряд докторских программ. Я ни в какую не вникал.

В конечном итоге произошло то, что в штате Сан-Франциско была магистерская программа, направленная на привлечение недостаточно представленных людей в науку. Думаю, они увидели мое имя и, должно быть, подумали: «Это тот, кого мы хотим».

Считаете ли вы себя человеком, который выиграл от позитивных действий?

Абсолютно. И сегодня, как заведующий собственной лабораторией, я стараюсь отплатить за это, поощряя студентов из малопредставленных групп. Сейчас в моей лаборатории работают трое студентов-носителей языка, что чрезвычайно редко встречается в Стэнфордском университете и подобных учреждениях.

Что вы чувствуете, когда слышите о нападках на программы позитивных действий?

Меня это беспокоит, потому что они говорят, что недопредставленные люди получают что-то незаслуженно.

Если подумать, стандарты для меньшинств в науке, вероятно, выше. Чтобы работать в науке, вы должны подняться над множеством неудач, потому что вы проверяете гипотезы, которые могут быть неверными. В то же время вы иногда сталкиваетесь с людьми, которые сомневаются в обоснованности вашего присутствия там. Чтобы сохраниться в этой атмосфере, вам нужно много дополнительной выдержки.

Как вы, наконец, получили докторскую степень?

Когда я был в штате Сан-Франциско, Сьюзан Фишер, которая изучала плаценту в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, пришла, чтобы рассказать нам о своей работе.

Она потрясающий научный коммуникатор. Она загипнотизировала нас, рассказав, что плацента — это дикий и сумасшедший орган, который делает все эти удивительные вещи. Я сразу же спросил, могу ли я провести магистерское исследование в ее лаборатории, и она согласилась.

После получения степени магистра я остался в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, чтобы вместе с ней работать над докторской диссертацией. Мы работали над развитием плаценты и над тем, как плодные плаценты соединяются с кровоснабжением матери во время беременности. Мы обнаружили, что определенные специфические направляющие белки направляют плацентарные клетки к артериям, а не к венам, и опубликовали вместе несколько статей.

Ваше исследование плаценты заложило основу для ваших кардиологических исследований?

Абсолютно. Есть прямая связь между нашими исследованиями плаценты и нашей текущей работой с кровеносными сосудами.

Это потому, что когда клетки покидают плаценту и мигрируют в матку матери, они попадают в артерии — не вены, а именно артерии. А затем они выстилают артерии и образуют свои собственные маленькие кровеносные сосуды, полученные из плаценты. Они перенаправляют кровоток из матки матери в плацентарные пространства, чтобы плод мог поглощать кислород и питательные вещества.

Это все связано с кровеносными сосудами, верно? Они имитируют кровеносный сосуд и собираются использовать кровеносный сосуд и сформировать небольшой канал.

Так что да, изучение плаценты — это то, как я заинтересовался кровеносными сосудами и различными молекулами, которые их формируют.

Насколько вы близки к поиску регенеративной терапии сердечных приступов?

Это невозможно предсказать. Но я бы сказал, что нам осталось от 10 до 20 лет. Прямо сейчас две трети моей лаборатории изучают регенерацию.

На мышах мы показали, что биохимические пути, которые мы изучаем, могут улучшить восстановление после экспериментального сердечного приступа. Это первый шаг к тому, чтобы он потенциально работал на людях. Но мне действительно интересно использовать разные виды, чтобы узнать что-то новое о коллатеральных кровеносных сосудах.

Например, морские свинки — единственный вид, у которого в сердце прекрасно функционируют коллатеральные артерии. То есть их коллатерали могут полностью перенаправить кровоток после любой закупорки коронарных артерий, так что смерти сердечной мышцы не происходит. У них есть коллатеральные артерии на протяжении всей жизни, а не только в результате травм сердца. Из-за этого морские свинки практически не подвержены сердечным приступам.

Мы спрашиваем, чем отличается развитие морских свинок, чтобы мы могли обнаружить молекулы, которые заставляют коллатерали образовываться в их сердце. Мы надеемся, что это приведет к применению в других видах. Мы хотели бы передать эту функцию мышам и, в конечном итоге, людям.

Двадцать лет? Долго ждать, пока что-то конкретное произойдет.

Меня это устраивает, потому что по пути происходит много забавного. Вот почему в первую очередь человек становится ученым. Вам предстоит стать детективом и художником. Вы соединяете подсказки. И тогда вы узнаете, как работает орган.