The First Pangenome Map Captures The Full Scope Of Human Genetic Diversity

Republicat de Platon

Urmaritori: 0

Gândiți-vă la prima schiță a genomului uman ca la o carte. Publicat abia după începutul secolului, genomul uman a deschis calea pentru terapii transformatoare. Editarea genelor și terapii genetice acum lupta împotriva bolilor netratabile anterior. Compararea literelor genetice A, T, C și G cu cele ale verilor noștri evolutivi cei mai apropiați dezvăluie rădăcinile evoluției și inteligenței noastre.

Dar la ce sau la cine se referă „nostru”?

Din cauza constrângerilor tehnologice, genomul de referință actual a fost asamblat din bucăți de ADN secvențial de la o mână de oameni, majoritatea de origine europeană și africană. Deși este neprețuită pentru vânarea bolilor genetice, „cartea umanității” cu greu încapsulează diversitatea genetică a oamenilor de pe tot globul.

Un nou studiu publicat în Natură face primul pas pentru a-și extinde domeniul de aplicare. Aproximativ un deceniu în pregătire, studiul a capturat genomul a 47 de oameni din Asia, Africa, America și Europa. Efortul herculean a secvențiat un total de 94 de genomi, câte unul pentru fiecare set de cromozomi pentru fiecare persoană.

Rezultatul final este prima schiță a „pangenomului” uman - o colecție de date genetice de la fiecare individ compilate cu atenție într-o singură referință. Mai degrabă decât o carte, noua structură de date este acum o bibliotecă, surprinzând bogata istorie genetică a oamenilor din întreaga lume.

„Este ca și cum ai trece de la televizorul alb-negru la 1080p.” a spus Dr. Keolu Fox de la Universitatea din California, San Diego, care nu a fost implicat în studiu.

Studiul face parte din Consorțiul de referință pentru pangenomul uman (HPRC), un proiect internațional ambițios lansat în 2019 pentru a captura diversitatea speciilor noastre într-un dicționar de referință cuprinzător. Departe de o activitate academică, o referință diversă îi ajută pe oamenii de știință să se concentreze asupra legăturilor genetice pentru boli, indiferent de ascendență.

„Este un progres excepțional... Face ca imaginea variației genetice umane să fie mai precisă și mai completă”, a spus Dr. Mashaal Sohail de la Universitatea Națională Autonomă din Mexic, care nu a fost implicat în studiu.

Căutarea modelului genetic al umanității

Prima schiță a genomului uman a fost un triumf. Dar, cu opt la sută din detalii lipsă, conținea și părtinire.

În studiile genetice, oamenii de știință potrivesc adesea genomul pacienților cu genomul de referință pentru a urmări variantele ADN care cauzează boli. Dar, similar cu verificarea greșelilor de scriere folosind un dicționar, procesul are de suferit dacă dicționarul este incomplet sau dacă conține doar o versiune a ortografiei unui cuvânt („umor” american versus „umor” britanic, de exemplu).

Fără un atlas complet divers al ADN-ului, este dificil să descifrezi genele legate de boli rare - mai ales atunci când sunt implicate mai multe gene sau dacă răspunsurile sunt îngropate în structuri complexe de ADN unice pentru o anumită populație.

Apoi este problema diagnosticului și a terapiei. Predictorii de cancer, de exemplu, s-ar putea să nu funcționeze la fel de bine pentru cei de moștenire asiatică și africană, deoarece au fost dezvoltate folosind o referință genomică în mare parte europeană.

Conștienți de aceste sughițuri, oamenii de știință adaugă la prima schiță de zeci de ani, cea mai recentă actualizare GRCh38 lansată în 2017. Deși conține ADN de la 20 de persoane, baza de date este dominată de o persoană cu o contribuție de peste 70 la sută. Anul trecut, un alt grup eliberat o hartă care a surprins practic întregul genom uman – dar doar unul.

Deși o „realizare majoră, niciun genom nu poate reprezenta diversitatea genetică a speciei noastre”, au spus autorii.

O hartă genetică a metroului

Noul studiu este primul pas către extinderea domeniului de aplicare. Echipa a agregat secvențe de ADN de la 47 de indivizi, iar părinții lor de pe toate continentele se așteaptă la Antarctica. Deoarece fiecare persoană are două seturi de cromozomi, toate împreună au secvențiat 94 de ansambluri de genom.

Din cauza constrângerilor tehnologice, oamenii de știință au actualizat de mult referința GRCh3 cu un fel de editare biologică de copiere: remedierea erorilor mici, completarea golurilor sau adăugarea de noi variante. Cele mai multe date noi sunt secvențe scurte de ADN de la oameni care diferă de referință. Dar lungimea lor scurtă face dificilă plasarea corectă a datelor în genomul de referință.

Din cauza acestor probleme, „s-ar putea să fi omis mai mult de 70% din variantele structurale în studiile tradiționale de secvențiere a întregului genom”. scris echipa.

Cu toate acestea, datorită unei explozii de instrumente genetice inovatoare în ultimul deceniu, acum este posibil să captați citiri mai lungi de ADN de la un individ. Asemenea abordării unui puzzle de 1,000 de piese față de unul cu doar 100 de piese, citirile mai lungi fac mult mai ușoară asamblarea pieselor într-o secvență genomică completă cu acuratețe. În total, noul studiu a adăugat 119 milioane de perechi de baze - unitatea de bază a ADN-ului - la baza de date existentă a GRCh38 de 3.2 miliarde.

Următorul pas a fost să disputăm setul de date uriaș într-un atlas descifrabil.

Aici, echipa a folosit o metodă inteligentă a graficului, analogă cu cea a unei hărți de metrou cu mai multe ramuri. Secvențele genetice partajate converg într-o singură linie. La anumite „opriri” în care secvențele genetice diferă, ele diverg în linii separate. Unele pot re-converge în cele din urmă într-o altă linie comună de secvențe partajate. În ansamblu, graficul face relativ ușor să se tachineze zonele de ADN partajate între mai multe persoane și să le capteze pe acelea unice pentru fiecare individ.

Rezultatul final este prima schiță a pangenomului uman.

Descoperirea din diversitate

Într-o dovadă de concept, pangenomul și-a dovedit valoarea Două studiu care sa concentrat pe regiuni genetice anterior greu de explorat. Denumite regiuni ADN repetitive, aceste bucăți de material genetic sunt ca niște piese de puzzle asemănătoare frustrant, ceea ce face dificilă introducerea lor în ansamblul genomic mai mare.

Cu toate acestea, ele pot deține, de asemenea, cheia pentru ingineria celulelor germinale și pentru evoluția speciei umane. Aceste regiuni stau la baza unui proces care ajută la dezvoltarea spermatozoizilor și a ovulelor sănătoase, dar anterior erau dificil de studiat. Folosind pangenomul, un studiu a găsit diferențe mari în modul în care aceste segmente de gene se dublează și se amestecă în ordine între indivizi.

„Este interesant să vedem o caracterizare precisă a dublărilor segmentare, deoarece secvențele duplicate pot alimenta evoluția unor roluri noi și specializate pentru o genă.” a spus Dr. Brain McStay de la Universitatea din Galway, Irlanda, și Hákon Jónsson de la genetica deCODE din Reykjavik, Islanda, care nu au fost implicați în studiu.

Pangenomul poate, de asemenea, să arunce lumină asupra „materiei întunecate” genomice care nu este reprezentată în referința GRCh38. Prin capturarea unui peisaj genetic mult mai divers, putem fi capabili să găsim mutații rare, dar semnificative, care duc la boli.

Aceste studii sunt doar o degustare a ceea ce urmează. Pangenomul este eliberat oamenilor de știință ca o resursă de utilizat în propriile studii.

Harta este doar prima schiță. Dar echipa caută deja să extindă setul de date, cu obiectivul de a ajunge la 350 de persoane până anul viitor. De asemenea, consorțiul își extinde activ colaborările în alte părți ale lumii subreprezentate în mod tradițional, cum ar fi părți din Orientul Mijlociu și persoane aparținând unor grupuri marginalizate.

Pentru a studia autorul dr. Eimear Kenny de la Școala de Medicină Icahn din Muntele Sinai, pe măsură ce proiectul avansează, transparența, confidențialitatea și etica sunt esențiale.

„Recunoaștem că această activitate este în fruntea cercetării genomice și are caracteristici specifice, inclusiv accesul deschis la date”, ea. a spus. „[Aceste detalii] merită o mare atenție și că aplicațiile pot ridica probleme etice, juridice și sociale.”

Credit imagine: Darryl Leja/NHGRI