Ea studiază creșterea arterelor pentru a ajuta la recuperarea atacului de cord

S-a estimat că corpul uman conține aproximativ 60,000 de mile de vase de sânge. Inima trebuie să pompeze sânge prin fiecare centimetru din ele neîncetat pentru a satisface nevoile fără fund ale corpului de oxigen și nutrienți. Dar, pentru că și inima are propriile nevoi, unele dintre aceste vase formează un filigran de artere coronare care trec prin mușchiul cardiac. Dacă ceva nu merge bine cu acele artere - ca atunci când o placă de colesterol care crește pe mucoasa lor se rupe și le blochează - secțiuni ale inimii pot funcționa defectuos și uneori pot muri. Chiar dacă cineva supraviețuiește unui astfel de atac de cord, țesutul cicatricial rezultat poate afecta permanent puterea și eficiența inimii. Înțelegerea creșterii, dezvoltării și întreținerii arterelor coronare este, prin urmare, crucială pentru reducerea numărului de boli de inimă.

Kristy Cal Roșu, profesor asociat de biologie la Universitatea Stanford și membru al Institutului de Biologie a Celulelor Stem și Medicină Regenerativă a școlii, a devenit un lider în urmărirea acestei înțelegeri. Ea a publicat studii inovatoare despre originile vaselor de sânge din inimile mamiferelor. Speranța este că ceea ce ea și colegii ei au aflat despre creșterea acelor vase în timpul dezvoltării fetale ar putea ajuta la salvarea inimii după un atac de cord.

În 2021, Institutul Medical Howard Hughes (HHMI) a selectat Red Horse pentru prestigiosul său Programul Investigator, poate cel mai bogat premiu în biologie. Laboratorul ei din Stanford va primi 9 milioane de dolari pe o perioadă de șapte ani pentru a-și finanța cercetarea. Grantul a fost un avantaj pentru știința ei, dar a creat și oportunități pentru Red Horse, care este de origine Cherokee, să își dubleze sprijinul și susținerea pentru oamenii de știință nativi americani.

Cuante a vorbit cu Red Horse vara trecută în timp ce vizita New York și mai târziu în apeluri video. Interviurile au fost condensate și editate pentru claritate.

În 2021, ați fost numit investigator HHMI pentru cercetările dvs. legate de regenerarea și repararea țesutului cardiac. Poti te rog sa descrii acele studii?

Acea activitate s-a concentrat pe inimă și pe vasele sale de sânge - dezvoltarea lor embrionară și funcțiile biologice. Mai exact, ne-am concentrat asupra modului în care este format sistemul cardiovascular și asupra vaselor de sânge specializate numite artere colaterale. Acestea pot fi găsite la animale precum șoarecii și cobai, precum și la unii (dar nu la toți) oameni.

De obicei, colateralele se formează ca răspuns la o leziune cardiacă. Când există leziuni ale sistemului vascular coronarian care aduce sânge la mușchiul inimii, arterele colaterale fac noi conexiuni în zona rănită. În cercetările noastre, am văzut că atunci când arterele coronare devin blocate, colateralele pot deveni, în unele cazuri, o cale alternativă pentru fluxul de sânge către mușchiul inimii. Ele pot acționa ca ocoliri naturale.

Ar putea fi acest lucru important pentru tratarea bolilor de inimă?

Da, sperăm că înțelegerea colateralelor ar putea fi cheia unui nou tip de terapie regenerativă. Ceea ce ne-am uitat este cum se dezvoltă acest tip de vas de sânge și dacă, la un moment dat în viitor, inducerea lor să se dezvolte ar putea fi o terapie eficientă pentru persoanele cu artere coronare blocate.

Atacurile de cord apar atunci când sângele nu poate ocoli un blocaj vascular. Asemenea accidentelor vasculare cerebrale, se întâmplă în vasele de sânge. Când mușchiului inimii i se refuză oxigen și nutrienți, țesutul cardiac moare. De aceea, în multe cazuri, apare insuficiență cardiacă. Dar dacă am putea găsi o modalitate de a genera noi artere coronare pentru a aduce nutrienți la inimă? Am putea preveni moartea mușchiului inimii?

Una dintre marile noastre descoperiri este că colateralele din inima mamiferelor se formează ușor imediat după naștere, adică la nou-născuți sau nou-născuți. Acesta poate fi unul dintre motivele pentru care, în cazurile rare de nou-născuți care au infarct miocardic, aceștia se pot vindeca rapid. Colateralele lor se extind din arterele obișnuite și migrează către o leziune. Dar la adulți, procesul este mai puțin eficient.

Cât de departe ai ajuns în cercetarea ta?

Ei bine, printre lucrurile pe care le-am descoperit este că aceste artere colaterale sunt făcute din aceleași tipuri de celule ca arterele obișnuite.

Înainte de cercetarea noastră, se credea că noile colaterale erau doar capilare transformate - vase de sânge mici, preexistente, care erau extinse și remodelate. Asta se întâmplă, dar colateralele pot, de fapt, să crească din nou din arterele existente.

În experimente cu șoareci tineri, am creat blocaje ale vaselor de sânge și atacuri de cord. Asta a declanșat dezvoltarea de noi colaterale la animale. Colateralele își au originea în căptușeala arterelor obișnuite și apoi au crescut până acolo unde s-a produs deteriorarea.

Mai târziu, am identificat o proteină, CXCL12, care activează formarea arterelor colaterale. L-am folosit pentru a retrezi procesul la șoarecii adulți. În acest moment, căutăm alte proteine ​​implicate în acest proces. În continuare intenționăm să aflăm de ce unii oameni au colaterale, iar alții nu.

Oamenii de știință proeminenți spun că tu și colegii tăi ați transformat cercetarea coronariană. Colegul tău de la Stanford Irving Weissman, legendarul cercetător de celule stem, mi-a spus: „Kristy ne-a oferit un mod complet diferit de a privi vasele de sânge”.

Cred că vorbește despre munca mea postdoctorală cu Mark Krasnow. Până când l-am publicat în 2010, înțelepciunea convențională era că arterele coronare erau făcute din învelișul celular al inimii embrionare - țesut numit epicard. În experimentele noastre, totuși, am văzut că acestea provin în schimb din alte două surse: o venă de lângă inimă numită sinus venos și căptușeala interioară a inimii, endocardul.

Pentru a descoperi acest lucru, am folosit noi tehnici pentru a analiza dezvoltarea inimii. Vechea modalitate de a obține o fereastră asupra a ceea ce se întâmplă a fost de a face secțiuni de țesut, felii foarte subțiri de țesut care priveau bucățele mici de inimă pe rând. Am adus ideea de a privi întregul organ deodată. Această abordare a dezvăluit originile arterelor coronare, deoarece puteai vedea de unde ieșeau și puteai vedea conexiuni fizice pe care nu le puteai când doar tăiai și tăiai țesut.

Mai mult decât atât, Irv Weissman a creat această tehnică nouă pentru a analiza celulele individuale. El făcuse această filiație de șoareci modificați special în care puteam eticheta doar câteva celule dintr-o zonă cu o culoare. După marcarea celulelor, ați putut vedea în timpul dezvoltării unde au migrat celulele și descendenții lor. Am folosit asta pentru a ne ajuta să confirmăm că arterele coronare provin dintr-o venă și din mucoasa interioară a inimii.

Trebuie să fi fost interesant să descoperi ceva atât de neașteptat.

Absolut. A fost palpitant când am văzut de fapt că există acești doi progenitori diferiți ai coronarelor și i-am văzut venind din interiorul camerei inimii.

Ai putea vedea interiorul inimii cum scuipă aceste bile mici. Au ieșit în aceste cercuri, ca și cum ar fi mingi de plajă minuscule. Și apoi s-au răspândit. Am fost ca: „Ce? Wow!" Nu a fost așa cum ne-am așteptat să crească vasele de sânge.

Ceea ce este, de asemenea, fascinant este că, dacă te uiți la celulele individuale la începutul dezvoltării coronarelor, poți spune care provin din venă și care provin de la mucoasa inimii. Ele poartă semnături moleculare diferite. Dar, până când coronarele s-au maturizat, celulele par să convergă pe exact aceeași formă, până la nivelul de expresie genică identică. Deci ei răspund la leziunile cardiace în același mod.

De ce ar avea natura două moduri diferite de a face aceleași celule? Asta pare ciudat de risipitor.

Există cel puțin câteva idei despre asta. O posibilitate este că, deoarece arterele coronare sunt atât de vitale pentru sănătatea unui animal, acest lucru ne oferă o modalitate de rezervă de a le crește. În experimente, am arătat că, dacă creșterea vaselor coronare din sinusul venos este întreruptă, vasele din endocard se extind pentru a umple golul.

A avea două surse poate ajuta, de asemenea, rețeaua de artere coronare să crească mai rapid. Mai multă materie primă înseamnă o expansiune mai rapidă. Creșterea optimă a vaselor pare să fie importantă pentru a ne asigura că mușchiul inimii însuși se dezvoltă rapid într-o formă strânsă, compactă, pe care inima trebuie să o bată eficient.

Natură Lucrarea în care dumneavoastră, Weissman și Krasnow ați descris cele două surse de artere coronare a fost o bombă. Mai târziu, te-ai întrebat dacă ai depăși vreodată asta?

A fost un lucru strălucitor, acea constatare. Și când faci un lucru strigător, mulți oameni discută despre asta și se întreabă dacă este cu adevărat adevărat. Ceea ce am făcut în următorii câțiva ani în laboratorul meu a fost să dezvolt noi instrumente, astfel încât să putem reuși asta. Am arătat că hârtia strălucitoare era de fapt adevărată, iar apoi m-am concentrat pe dovedirea detaliilor.

Acesta este unul dintre lucrurile care cred că este special la laboratorul meu. Nu mergem doar pentru publicația sclipitoare și apoi mergem mai departe. Ne facem timp pentru a descrie biologia și facem un efort real pentru a ne asigura că avem dreptate.

Programul HHMI Investigator este una dintre cele mai bogate onoruri în cercetarea biologică. Ți s-au promis 9 milioane de dolari pe șapte ani pentru asta. Ți-a schimbat viața?

A schimbat totul. După cum vă puteți imagina, este extrem de liber să aveți o finanțare solidă timp de șapte ani. Înseamnă că îmi pot conduce laboratorul așa cum vreau. Am reușit să cumpăr noi echipamente avansate, să angajez un manager profesionist de laborator, să iau mai mult personal de asistență.

Interesant – și aceasta a fost o surpriză – grantul HHMI m-a determinat și să merg foarte adânc în moștenirea mea. După ce grantul a fost anunțat, am început să aud de la oameni, mulți dintre ei tineri studenți nativi, care mă întrebau cum este să fii un nativ american care lucrează în știință.

Cred că mi-au văzut numele pe lista anchetatorilor și apoi m-au contactat. Am încercat să răspund și să fac ceva mentorat. Dar întrebările lor m-au împins și să aflu mai multe despre propria mea poveste.

Ce știai – sau nu știai – despre moștenirea ta?

Am crescut știind că sunt biracial. Mi s-a spus că sunt un sfert nativ american.

Dar relația mea cu moștenirea mea a fost complicată. Este o tristețe pentru mine că nu știam mai multe despre asta când eram copil. Mama mea, care este albă, era foarte mică când m-a avut. Ea și tatăl meu au divorțat înainte să împlinesc eu un an. După aceea, ne-am mutat foarte mult: Arizona, Nevada, Arkansas.

Tatăl meu era doctor. inginer în New Mexico. Deși l-am văzut des, când eram împreună nu prea discutam despre moștenirea noastră. Nu era atât de legat de propriul său tată. Fusese crescut în Arkansas, iar tatăl său, bunicul meu patern, locuia în California.

La 20 de ani, m-am mutat în California pentru studii superioare și atunci tatăl meu m-a conectat cu tatăl său și cu Caii Roșii. Bunicul meu, de care sunt foarte aproape acum, a avut o tinerețe sălbatică. Când s-a stabilit în cele din urmă, a obținut un doctorat în administrarea educației. A condus programe de studii despre indienii americani la UCLA, Arizona State și la Universitatea Minnesota din Duluth, unde a fost decan.

Bunicul meu mi-a spus și ce știa despre familia noastră. Tatăl lui, străbunicul meu, era un Cherokee orfan din Oklahoma. Se mutase în zona Bay și locuia printre popoarele native de acolo. Din rapoartele din ziare contemporane, am aflat că străbunicul meu a fost un avocat al comunității native, luptă pentru drepturile lor civile.

Familia ta sfidează stereotipurile.

Da, e interesant: nu am crescut locuind cu tatăl meu și nu cred că și-a cunoscut tatăl până la 18 ani. Cu toate acestea, toți trei avem doctorate!

Determinarea extremă pare a fi o trăsătură a Calului Roșu. Străbunicul meu, care a murit pe vremea când m-am născut, a avut o mulțime de copii cu femei diferite. I-am întâlnit pe unii dintre ei. Sunt plini de energie și determinare. Eu, sunt foarte timid, dar am acest impuls nebun. În copilărie, mă întrebam de unde vine asta. Apoi i-am întâlnit pe Caii Roșii. Toti suntem asa!

Ți-ai dorit mereu să fii om de știință?

Aș spune că în copilărie, ambițiile mele erau neconcentrate. Asta ar putea fi pentru că ne-am mișcat atât de mult. Am fost incomod social. Am petrecut mult timp singur.

Știința a devenit pasiunea mea în liceu. Locuiam în Arkansas atunci. Profesorul meu de biologie din liceu, dna Parnell, a aprins focul științei. Un profesor grozav poate face asta.

Mai târziu, ca student la Universitatea din Arkansas, am urmat un curs de imunologie și m-am descurcat atât de bine încât instructorul a spus: „Kristy, ai putea face munca de laborator”.

Am spus: „Ce este asta?”

Apoi am fost trimis să lucrez la un studiu în care am hrănit puii pui cu un aditiv alimentar pentru a vedea dacă le-a întărit sistemul imunitar. Le-aș lua sângele puilor și le-aș număra celulele imunitare. Acest lucru a fost atât de interesant pentru mine. M-a prins complet de cercetare.

Cum ai ales o școală absolventă?

Ei bine, știi, la Universitatea din Arkansas, nu erau foarte buni în consiliere. Am avut note puternice și un mare entuziasm și am aplicat la o grămadă de programe de doctorat. Nu am intrat în niciuna.

Ceea ce s-a întâmplat în cele din urmă a fost că statul San Francisco avea un program de master destinat să aducă oamenii subreprezentați în știință. Cred că mi-au văzut numele și trebuie să se fi gândit: „Acesta este cineva pe care îl dorim”.

Te consideri cineva care a beneficiat de acțiuni afirmative?

Absolut. Și astăzi, în calitate de șef al propriului meu laborator, încerc să o răsplătesc încurajând studenții din grupurile subreprezentate. Am trei studenți nativi care lucrează în laboratorul meu chiar acum, ceea ce este extraordinar de rar la Universitatea Stanford și instituții similare.

Cum te simți când auzi de atacuri asupra programelor de acțiune afirmativă?

Mă deranjează pentru că ei spun că oamenii subreprezentați primesc ceva necâștigat.

Când te gândești la asta, standardele pentru minorități în științe sunt probabil mai ridicate. Pentru a lucra în știință, trebuie să te ridici peste o mulțime de eșecuri, deoarece testezi ipoteze care ar putea să nu fie adevărate. În același timp, uneori întâlnești oameni care pun la îndoială validitatea chiar și a fi acolo. Pentru a persista în acea atmosferă, ai nevoie de multă mizerie suplimentară.

Cum ai ajuns în sfârșit să faci un doctorat?

În timp ce eram la San Francisco State, Susan Fisher, care studia placenta la Universitatea din California, San Francisco, a venit să ne povestească despre munca ei.

Este o extraordinară comunicatoare științifică. Ne-a hipnotizat spunându-ne cum placenta este acest organ sălbatic și nebun care face toate aceste lucruri uimitoare. Am întrebat imediat dacă aș putea să-mi fac cercetările de master în laboratorul ei, iar ea a spus da.

După terminarea masterului, am rămas la UCSF pentru a-mi face doctoratul cu ea. Am lucrat la dezvoltarea placentară și la modul în care placenta fetală se conectează la alimentarea cu sânge a mamei în timpul sarcinii. Am descoperit că anumite proteine ​​de ghidare specifice direcționează celulele placentare către artere mai degrabă decât către vene și am publicat mai multe lucrări împreună.

Cercetarea placentei tale a pus bazele pentru studiile tale cardiace?

Absolut. Există o linie dreaptă de la studiile noastre asupra placentei până la munca noastră actuală asupra vaselor de sânge.

Acest lucru se datorează faptului că, atunci când celulele părăsesc placenta și migrează în uterul mamei, ele se apropie de artere - nu de vene, ci în special de artere. Și apoi căptuiesc arterele și își fac propriile mici vase de sânge derivate din placentă. Acestea redirecționează fluxul de sânge din uterul mamei în spațiile placentare, astfel încât fătul să poată absorbi oxigenul și substanțele nutritive.

Toate acestea au legătură cu vasele de sânge, nu? Ei imită un vas de sânge și intră să coopteze un vas de sânge și să formeze un mic conduct.

Deci, da, studierea placentei este modul în care m-am interesat de vasele de sânge și de diferitele molecule care le modelează.

Cât de aproape ești de a găsi o terapie regenerativă pentru atacuri de cord?

Este imposibil de prezis. Dar aș spune că suntem la 10 până la 20 de ani distanță. În acest moment, două treimi din laboratorul meu studiază regenerarea.

La șoareci, am arătat că căile biochimice pe care le studiem pot îmbunătăți recuperarea după un atac de cord experimental. Acesta este un prim pas pentru ca acesta să funcționeze potențial la oameni. Dar sunt foarte interesat să folosesc diferite specii pentru a afla lucruri noi despre vasele de sânge colaterale.

Porcușorii de Guineea, de exemplu, sunt singurele specii care au artere colaterale perfecte în inimă. Adică, colateralele lor pot redirecționa complet fluxul de sânge după orice blocaj în arterele coronare, astfel încât nu există moartea mușchilor cardiaci. Au artere colaterale pe tot parcursul vieții, nu doar ca o consecință a leziunilor cardiace. Din această cauză, cobaii sunt, în esență, dovada unui atac de cord.

Întrebăm cum este diferită dezvoltarea cobaiului, astfel încât să putem descoperi moleculele care fac colateralele să se formeze în inima lor. Sperăm că acest lucru va avea ca rezultat aplicații la alte specii. Am dori să transferăm această caracteristică la șoareci și, eventual, la oameni.

Douazeci de ani? Este mult timp să aștepți să se întâmple ceva concret.

Este în regulă pentru mine pentru că multe dintre lucrurile distractive se întâmplă pe parcurs. De aceea, cineva devine om de știință în primul rând. Ajungi să fii detectiv și artist. Ai pus indicii cap la cap. Și apoi înveți cum funcționează un organ.