Nano-scutul inovator blochează reacțiile alergice selective

Cercetătorii de la Universitatea Northwestern au dezvoltat prima terapie selectivă pentru a preveni reacțiile alergice, care pot varia ca severitate de la urticarie cu mâncărime și lăcrimare la ochi până la dificultăți de respirație și chiar moarte.

Pentru a dezvolta noua terapie, cercetătorii au decorat nanoparticulele cu anticorpi capabili să închidă celulele imune specifice (numite mastocite) responsabile de răspunsurile alergice. Nanoparticulă poartă, de asemenea, un alergen care corespunde alergiei specifice a pacientului. Dacă o persoană este alergică la alune, de exemplu, atunci nanoparticulă poartă o proteină de arahide.

În această abordare în două etape, alergenul angajează mastocitele precise responsabile pentru alergia specifică, iar apoi anticorpii închid doar acele celule. Această abordare extrem de direcționată permite terapiei să prevină selectiv alergii specifice, fără a suprima întregul sistem imunitar.

Într-un studiu la șoareci, terapia a demonstrat un succes de 100% în prevenirea răspunsurilor alergice fără a provoca efecte secundare vizibile.

Cercetarea a fost publicată astăzi (16 ianuarie) în jurnal Natură Nanotehnologia. Acesta marchează prima nanoterapie pentru inhibarea mastocitelor, prevenind astfel un răspuns alergic la un anumit alergen.

„În prezent, nu există metode disponibile pentru a viza în mod specific mastocitele”, a spus Evan A. Scott de la Northwestern, care a condus studiul. „Tot ce avem sunt medicamente precum antihistaminice pentru a trata simptomele, iar acestea nu previn alergiile. Ele contracarează efectele histaminelor după ce mastocitele au fost deja activate. Dacă am avea o modalitate de a inactiva mastocitele care răspund la alergeni specifici, atunci am putea opri răspunsurile imune periculoase în situații severe, cum ar fi anafilaxia, precum și răspunsuri mai puțin grave, cum ar fi alergiile sezoniere.”

Cea mai mare nevoie nesatisfăcută este în anafilaxie, care poate pune viața în pericol. Anumite forme de imunoterapie orală ar putea fi utile în unele cazuri, dar în prezent nu avem nicio opțiune de tratament aprobată de FDA care să prevină în mod constant astfel de reacții, în afară de evitarea alimentului sau agentului ofensator. În caz contrar, tratamente precum epinefrina se administrează pentru tratarea reacțiilor severe -; nu le împiedica. N-ar fi grozav dacă ar exista un tratament sigur și eficient pentru alergia alimentară, care să facă în mod constant posibilă reintroducerea în dietă a unui aliment pe care trebuia să îl evitați cu strictețe?”

Dr. Bruce Bochner de la Northwestern, expert în alergii și coautor al studiului

Scott este profesor Kay Davis de Inginerie Biomedicală la Northwestern's McCormick School of Engineering și membru al Institutului Simpson Querrey pentru BioNanotehnologie și al Institutului Internațional pentru Nanotehnologie. Bochner este Samuel M. Feinberg profesor emerit de medicină (alergie și imunologie) la Northwestern University Feinberg School of Medicine. Primul autor al lucrării este Fanfan Du, un bursier post-doctoral în laboratorul lui Scott, care a lucrat îndeaproape cu co-primii autori Clayton Rische, Ph.D. candidat co-mentorat atât de Bochner, cât și de Scott și Yang Li, Ph.D. candidat în laboratorul Scott.

Țintă dificilă

Aflate în aproape toate țesuturile din corpul uman, mastocitele sunt cel mai bine cunoscute pentru că sunt responsabile în primul rând pentru răspunsurile alergice. Dar ele joacă, de asemenea, câteva alte roluri importante, inclusiv reglarea fluxului sanguin și combaterea paraziților. Prin urmare, eliminarea completă a mastocitelor pentru a preveni reacțiile alergice ar putea fi dăunătoare altor răspunsuri utile și sănătoase.

„Deși unele medicamente sunt în curs de dezvoltare, în prezent nu există medicamente aprobate de FDA care să inhibe sau să elimine celulele mastocite”, a spus Bochner. „Acest lucru a fost dificil în principal pentru că medicamentele care pot afecta activarea sau supraviețuirea mastocitelor vizează și alte celule decât mastocite și, prin urmare, tind să aibă efecte secundare nedorite din cauza influențelor asupra altor celule.”

În lucrările anterioare, Bochner a identificat Siglec-6, un receptor inhibitor unic care este foarte și selectiv găsit pe mastocite. Dacă cercetătorii ar putea viza acel receptor cu un anticorp, atunci ar putea inhiba selectiv mastocitele pentru a preveni alergia. Dar introducerea acestui anticorp în sine a fost scurtă.

„A fost dificil să obțineți o concentrație suficient de mare a anticorpului pentru a avea un efect”, a spus Scott. „Ne-am întrebat dacă am putea crește această concentrație folosind o nanoparticulă. Dacă am putea împacheta o densitate mare de anticorpi într-o nanoparticulă, atunci am putea-o face practic pentru utilizare.”

Lipirea anticorpilor pe o particulă

Pentru a împacheta anticorpii într-o nanoparticulă, Scott și echipa sa au trebuit să depășească o altă provocare. Pentru ca proteinele (cum ar fi anticorpii) să se lipească de o nanoparticulă, ele trebuie să formeze de obicei o legătură chimică care desfășoară (sau denaturează) proteina, afectând activitatea biologică a acesteia. Pentru a ocoli această provocare, Scott a apelat la o nanoparticulă dezvoltată anterior în laboratorul său.

Spre deosebire de mai multe nanoparticule standard care au suprafețe stabile, nanoparticulele nou dezvoltate de Scott cuprinde lanțuri polimerice dinamice, care își pot schimba în mod independent orientarea după expunerea la diferiți solvenți și proteine. Când sunt puse în soluții lichide, lanțurile se orientează pentru a obține interacțiuni electrostatice favorabile cu moleculele de apă. Dar atunci când o proteină atinge suprafața nanoparticulelor, lanțurile de polimeri minuscule specifice de la interfață își schimbă orientările pentru a se menține stabil pe proteină fără a se lega covalent de aceasta. Echipa lui Scott a descoperit, de asemenea, că buzunarele care resping apa de pe suprafețele proteinelor au fost esențiale pentru interacțiunea stabilă.

Atunci când se leagă de suprafețe, proteinele se denaturează, pierzându-și bioactivitatea. Un aspect unic al nanoparticulelor lui Scott este că ele pot lega stabil enzimele și anticorpii, menținând în același timp structura 3D și funcțiile biologice. Aceasta înseamnă că anticorpii anti-Siglec-6 și-au menținut afinitatea puternică pentru receptorii mastocitelor -; chiar și atunci când sunt atașate de suprafețele nanoparticulelor.

„Aceasta este o suprafață dinamică unică”, a spus Scott. „În loc de o suprafață stabilă standard, își poate schimba chimia suprafeței. Este făcut din lanțuri polimerice minuscule de compuși, care își pot schimba orientarea pentru a maximiza interacțiunile favorabile atât cu apa, cât și cu proteinele, după cum este necesar.

Când echipa lui Scott a amestecat nanoparticulele cu anticorpi, aproape 100% dintre anticorpi s-au atașat cu succes la nanoparticule fără a-și pierde capacitatea de a se lega de țintele lor specifice. Acest lucru a dus la o terapie pe bază de nanoparticule care utilizează suprafețe cu cantități dens împachetate și extrem de controlabile de anticorpi multipli diferiți pentru a ținti mastocitele.

Oprire selectivă

Pentru ca cineva să devină alergic, mastocitele captează și afișează anticorpi, în special anticorpi imunoglobulinei E (IgE), pentru acel alergen specific. Acest lucru permite mastocitelor să recunoască -; și reacționează la -; același alergen la reexpunere.

„Dacă aveți o alergie la arahide și ați avut un răspuns la arahide în trecut, atunci celulele dumneavoastră imunitare au produs anticorpi IgE împotriva proteinelor de arahide, iar mastocitele le-au colectat”, a spus Scott. „Acum, ei așteaptă să mănânci o altă alune. Când o faci, ei pot răspunde în câteva minute, iar dacă răspunsul este suficient de puternic, poate duce la anafilaxie.”

Pentru a viza selectiv mastocitele pentru a răspunde la un anumit alergen, cercetătorii și-au proiectat terapia pentru a implica numai mastocite care poartă anticorpi IgE pentru acel alergen. Nanoparticulele utilizează un alergen proteic pentru a se angaja cu anticorpii IgE pe mastocitele și apoi utilizează un anticorp pentru a angaja receptorul Siglec-6 pentru a opri capacitatea mastocitelor de a reacționa. Și pentru că numai mastocitele prezintă receptori Siglec-6, nanoparticulele nu se pot lega de alte tipuri de celule -; o strategie care limitează efectiv efectele secundare.

„Puteți folosi orice alergen pe care îl doriți și veți opri selectiv răspunsul la acel alergen”, a spus Scott. „Alergenul ar activa în mod normal mastocitul. Dar, în același timp, alergenul se leagă, anticorpul de pe nanoparticulă angajează și receptorul inhibitor Siglec-6. Având în vedere aceste două semnale contradictorii, mastocitul decide că nu ar trebui să se activeze și ar trebui să lase acel alergen în pace. Oprește selectiv un răspuns la un anumit alergen. Frumusețea acestei abordări este că nu necesită uciderea sau eliminarea tuturor mastocitelor. Și, din punct de vedere al siguranței, dacă nanoparticulele se atașează accidental de tipul de celulă greșit, celula respectivă pur și simplu nu va răspunde.”

Prevenirea anafilaxiei la șoareci

După ce au demonstrat succesul în culturile celulare folosind mastocite umane derivate din țesut, cercetătorii și-au mutat terapia într-un model de șoarece umanizat. Deoarece mastocitele la șoareci nu au receptorul Siglec-6, echipa lui Bochner a dezvoltat un model de șoarece cu mastocite umane în țesuturile lor. Cercetătorii au expus șoarecii la un alergen și au furnizat nanoterapie în același timp.

Niciun șoarece nu a experimentat șoc anafilactic și toți au supraviețuit.

„Cea mai simplă modalitate de a monitoriza un răspuns alergic este de a urmări modificările temperaturii corpului”, a spus Scott. „Nu am văzut nicio schimbare de temperatură. Nu a existat niciun răspuns. De asemenea, șoarecii au rămas sănătoși și nu au prezentat niciun semn exterior de reacție alergică.”

„Mastocitele de șoarece nu au Siglec-6 pe suprafața lor ca la oameni, dar ne-am apropiat cât am putut de acum de studiile reale pe oameni, testând aceste nanoparticule pe șoareci speciali care aveau mastocite umane în țesuturi”, a spus Bochner. . „Am reușit să arătăm că acești șoareci umanizați au fost protejați de anafilaxie.”

În continuare, cercetătorii intenționează să-și exploreze nanoterapia pentru tratarea altor boli legate de mastocite, inclusiv mastocitoza, o formă rară de cancer mastocitar. De asemenea, ei investighează abordări de încărcare a medicamentelor în interiorul nanoparticulelor pentru a ucide selectiv mastocitele în mastocitoză fără a răni alte tipuri de celule.

Studiul, „Adsorbția controlată a proteinelor bioactive multiple permite nanoterapie mastocitară țintită”, a fost susținut de Institutul Național de Imagistică Biomedicală și Bioinginerie (număr de grant 1R01EB030629-01A1) și de Institutul Național de Alergie și Boli Infecțioase (număr de grant R21AI159586).

• Distribuție de conținut bazat pe SEO și PR. Amplifică-te astăzi.
• PlatoData.Network Vertical Generative Ai. Împuterniciți-vă. Accesați Aici.
• PlatoAiStream. Web3 Intelligence. Cunoștințe amplificate. Accesați Aici.
• PlatoESG. carbon, CleanTech, Energie, Mediu inconjurator, Solar, Managementul deșeurilor. Accesați Aici.
• PlatoHealth. Biotehnologie și Inteligență pentru studii clinice. Accesați Aici.
• Sursa: https://www.news-medical.net/news/20240116/Breakthrough-nano-shield-blocks-selective-allergic-reactions.aspx