Ela estuda o crescimento de artérias para ajudar na recuperação de ataques cardíacos

Estima-se que o corpo humano contenha cerca de 60,000 milhas de vasos sanguíneos. O coração tem que bombear sangue através de cada centímetro deles incessantemente para atender às necessidades infinitas de oxigênio e nutrientes do corpo. Mas como o coração também tem suas próprias necessidades, alguns desses vasos formam uma filigrana de artérias coronárias que atravessam o músculo cardíaco. Se algo der errado com essas artérias – como quando uma placa de colesterol crescendo em seu revestimento se rompe e as bloqueia – seções do coração podem funcionar mal e às vezes morrer. Mesmo que alguém sobreviva a um ataque cardíaco, o tecido cicatricial resultante pode prejudicar permanentemente a força e a eficiência do coração. Compreender o crescimento, desenvolvimento e manutenção das artérias coronárias é, portanto, crucial para reduzir o número de doenças cardíacas.

Kristy Cavalo Vermelho, professor associado de biologia na Universidade de Stanford e membro do Instituto de Biologia de Células Tronco e Medicina Regenerativa da escola, tornou-se um líder na busca desse entendimento. Ela publicou estudos inovadores sobre as origens dos vasos sanguíneos no coração dos mamíferos. A esperança é que o que ela e seus colegas aprenderam sobre o crescimento desses vasos durante o desenvolvimento fetal possa ajudar a resgatar o coração após um ataque cardíaco.

Em 2021, o Howard Hughes Medical Institute (HHMI) selecionou a Red Horse por seu prestigiado Programa de Investigador, talvez o prêmio mais rico em biologia. Seu laboratório em Stanford receberá US$ 9 milhões durante um período de sete anos para financiar suas pesquisas. A doação foi uma benção para sua ciência, mas também criou oportunidades para Red Horse, que é descendente de Cherokee, dobrar seu apoio e defesa de cientistas nativos americanos.

Quanta conversou com Red Horse no verão passado enquanto ela visitava Nova York e mais tarde em videochamadas. As entrevistas foram condensadas e editadas para maior clareza.

Em 2021, você foi nomeado investigador do HHMI por sua pesquisa relacionada à regeneração e reparo do tecido cardíaco. Você pode, por favor, descrever esses estudos?

Esse trabalho centrou-se no coração e seus vasos sanguíneos – seu desenvolvimento embrionário e funções biológicas. Especificamente, temos nos concentrado em como o sistema cardiovascular é formado e em vasos sanguíneos especializados chamados artérias colaterais. Estes podem ser encontrados em animais como camundongos e porquinhos-da-índia, e também em alguns (mas não em todos) humanos.

Normalmente, os colaterais se formam em resposta a uma lesão cardíaca. Quando há dano à vasculatura coronária que leva sangue ao músculo cardíaco, as artérias colaterais fazem novas conexões na área lesada. Em nossa pesquisa, vimos que, quando as artérias coronárias ficam bloqueadas, as colaterais podem, em alguns casos, se tornar um caminho alternativo para o fluxo sanguíneo para o músculo cardíaco. Eles podem atuar como desvios naturais.

Isso poderia ser importante para o tratamento de doenças cardíacas?

Sim, esperamos que a compreensão dos colaterais possa ser a chave para um novo tipo de terapia regenerativa. O que temos observado é como esse tipo de vaso sanguíneo se desenvolve e se, em algum momento no futuro, induzi-lo a crescer pode ser uma terapia eficaz para pessoas com artérias coronárias bloqueadas.

Os ataques cardíacos ocorrem quando o sangue não consegue contornar um bloqueio vascular. Como derrames, eles acontecem nos vasos sanguíneos. Quando o músculo cardíaco é privado de oxigênio e nutrientes, o tecido cardíaco morre. É por isso que, em muitos casos, ocorre insuficiência cardíaca. Mas e se pudéssemos encontrar uma maneira de gerar novas artérias coronárias para levar nutrientes ao coração? Podemos prevenir a morte do músculo cardíaco?

Uma de nossas grandes descobertas é que os colaterais no coração dos mamíferos se formam facilmente logo após o nascimento – isto é, em neonatos ou recém-nascidos. Esta pode ser uma das razões pelas quais, nos raros casos de recém-nascidos com ataques cardíacos, eles podem se recuperar rapidamente. Seus colaterais se estendem para fora das artérias regulares e migram em direção a uma lesão. Mas em adultos, o processo é menos eficiente.

Até onde você chegou em sua pesquisa?

Bem, entre as coisas que descobrimos está que essas artérias colaterais são feitas dos mesmos tipos de células que as artérias normais.

Antes de nossa pesquisa, pensava-se que os novos colaterais eram apenas capilares transformados - pequenos vasos sanguíneos preexistentes que estavam sendo expandidos e remodelados. Isso acontece, mas colaterais também podem, de fato, crescer novamente a partir de artérias existentes.

Em experimentos com camundongos jovens, criamos bloqueios de vasos sanguíneos e ataques cardíacos. Isso desencadeou o desenvolvimento de novos colaterais nos animais. Os colaterais se originaram no revestimento das artérias regulares e depois cresceram até onde o dano ocorreu.

Posteriormente, identificamos uma proteína, CXCL12, que ativa a formação de artérias colaterais. Nós o usamos para despertar o processo em camundongos adultos. No momento, estamos em busca de outras proteínas envolvidas nesse processo. Em seguida, pretendemos aprender por que alguns humanos têm garantias e outros não.

Cientistas proeminentes dizem que você e seus colegas transformaram a pesquisa coronariana. Seu colega de Stanford Irving Weissmann, o lendário pesquisador de células-tronco, me disse: “Kristy nos deu uma maneira totalmente diferente de olhar para os vasos sanguíneos”.

Acho que ele está falando do meu pós-doutorado com Mark Krasnow. Até publicá-lo em 2010, a sabedoria convencional era que as artérias coronárias eram feitas da cobertura celular do coração embrionário - tecido chamado epicárdio. Em nossos experimentos, porém, vimos que eles se originam de duas outras fontes: uma veia ao lado do coração chamada seio venoso e o revestimento interno do coração, o endocárdio.

Para descobrir isso, usei novas técnicas para observar o desenvolvimento do coração. A maneira antiga de obter uma janela para o que estava acontecendo era fazer seções de tecido, fatias muito finas de tecido que examinavam pequenos pedaços do coração, um de cada vez. Eu trouxe essa ideia de olhar o órgão inteiro de uma vez. Essa abordagem revelou as origens das artérias coronárias porque você podia ver de onde elas estavam emergindo e podia ver as conexões físicas que não conseguia quando apenas cortava e cortava o tecido.

Além disso, Irv Weissman havia criado essa nova técnica para observar células individuais. Ele fez essa linhagem de camundongos especialmente modificados em que podíamos rotular apenas algumas células em uma área com uma cor. Depois de marcar as células, você pode ver durante o desenvolvimento para onde as células e seus descendentes migraram. Usamos isso para nos ajudar a confirmar que as artérias coronárias vieram de uma veia e do revestimento interno do coração.

Deve ter sido emocionante descobrir algo tão inesperado.

Absolutamente. Foi emocionante quando realmente vimos que havia esses dois progenitores diferentes das coronárias e os vimos saindo de dentro da câmara do coração.

Você podia ver o interior do coração meio que cuspindo essas bolinhas. Eles surgiram nesses círculos, como se fossem pequenas bolas de praia. E então eles se espalharam. Eu estava tipo, “O quê? Uau!" Não foi assim que previmos o crescimento dos vasos sanguíneos.

O que também é fascinante é que, se você observar as células individuais no início do desenvolvimento das coronárias, poderá dizer quais vieram da veia e quais vieram do revestimento do coração. Eles carregam diferentes assinaturas moleculares. Mas quando as coronárias amadurecem, todas as células parecem convergir exatamente na mesma forma, até o nível de expressão gênica idêntica. Portanto, eles respondem a lesões cardíacas da mesma maneira.

Por que a natureza teria duas maneiras diferentes de produzir as mesmas células? Isso parece estranhamente um desperdício.

Há pelo menos algumas ideias sobre isso. Uma possibilidade é que, como as artérias coronárias são tão vitais para a saúde de um animal, isso nos dá uma maneira alternativa de cultivá-las. Em experimentos, mostramos que se o crescimento dos vasos coronários do seio venoso for interrompido, os vasos do endocárdio se expandem para preencher a lacuna.

Ter duas fontes também pode ajudar a rede de artérias coronárias a crescer mais rapidamente. Mais material inicial significa expansão mais rápida. O crescimento ideal dos vasos parece ser importante para garantir que o próprio músculo cardíaco se desenvolva rapidamente em uma forma firme e compacta, da qual o coração precisa para bater com eficiência.

A Natureza O artigo em que você, Weissman e Krasnow descreveram as duas origens das artérias coronárias foi uma bomba. Mais tarde, você se perguntou se alguma vez superaria isso?

Foi uma coisa chamativa, aquela descoberta. E quando você faz uma coisa chamativa, muitas pessoas discutem e se perguntam se é realmente verdade. O que fiz nos anos seguintes em meu laboratório foi desenvolver novas ferramentas para que pudéssemos martelá-las. Mostramos que o papel chamativo era realmente verdadeiro e, em seguida, concentrei-me em provar os detalhes.

Essa é uma das coisas que considero especial no meu laboratório. Não vamos apenas para a publicação chamativa e depois seguimos em frente. Dedicamos um tempo para descrever a biologia e fazemos um esforço real para ter certeza de que estamos corretos.

O HHMI Investigator Program é uma das honras mais ricas em pesquisa biológica. Você foi prometido $ 9 milhões ao longo de sete anos para isso. Isso mudou sua vida?

Isso mudou tudo. Como você pode imaginar, é extremamente libertador ter um financiamento sólido por sete anos. Isso significa que posso administrar meu laboratório do jeito que eu quiser. Consegui comprar novos equipamentos avançados, contratar um gerente de laboratório profissional, contratar mais pessoal de apoio.

Curiosamente - e isso foi uma surpresa - a bolsa HHMI também me levou a aprofundar minha herança. Depois que a doação foi anunciada, comecei a ouvir pessoas, muitas delas jovens estudantes nativos, perguntando como era ser um nativo americano trabalhando na ciência.

Acho que eles viram meu nome na lista de investigadores e me procuraram. Eu tentei responder e fazer algumas orientações. Mas suas perguntas também me levaram a aprender mais sobre minha própria história.

O que você sabia - ou não sabia - sobre sua herança?

Cresci sabendo que era birracial. Disseram-me que eu era um quarto nativo americano.

Mas meu relacionamento com minha herança era complicado. É uma tristeza para mim não saber mais sobre isso quando era criança. Minha mãe, que é branca, era muito nova quando me teve. Ela e meu pai se divorciaram antes de eu completar um ano. Depois, nos mudamos muito: Arizona, Nevada, Arkansas.

Meu pai era um Ph.D. engenheiro no Novo México. Embora eu o visse com frequência, quando estávamos juntos não discutíamos muito nossa herança. Ele não era tão ligado ao seu próprio pai. Ele foi criado no Arkansas, e seu pai, meu avô paterno, morava na Califórnia.

Com 20 e poucos anos, me mudei para a Califórnia para fazer pós-graduação, e foi aí que meu pai me conectou ao pai dele e aos Red Horses. Meu avô, de quem sou muito próximo agora, teve uma juventude selvagem. Quando finalmente se estabeleceu, fez doutorado em administração educacional. Dirigiu programas de estudos dos índios americanos na UCLA, no estado do Arizona e na Universidade de Minnesota em Duluth, onde foi reitor.

Meu avô também me contou o que sabia sobre nossa família. Seu pai, meu bisavô, era um Cherokee órfão de Oklahoma. Ele havia se mudado para a área da baía e vivia entre os povos nativos de lá. A partir de reportagens de jornais da época, soube que meu bisavô era um defensor da comunidade indígena, lutando por seus direitos civis.

Sua família desafia os estereótipos.

Sim, é interessante: não cresci morando com meu pai e acho que ele nem o conheceu até os 18 anos. No entanto, nós três temos doutorado!

A determinação extrema parece ser uma característica do Cavalo Vermelho. Meu bisavô, que morreu na época em que nasci, teve muitos filhos com mulheres diferentes. Eu conheci alguns deles. Eles estão cheios de energia e determinação. Eu sou muito tímida, mas tenho esse impulso louco. Quando criança, eu me perguntava de onde isso veio. Então eu conheci os Cavalos Vermelhos. Somos todos assim!

Você sempre quis ser um cientista?

Eu diria que, quando criança, minhas ambições não tinham foco. Isso pode ser porque nos mudamos muito. Eu era socialmente desajeitado. Passei muito tempo sozinho.

A ciência se tornou minha paixão no ensino médio. Estávamos morando em Arkansas então. Minha professora de biologia do ensino médio, Sra. Parnell, ela acendeu o fogo da ciência. Um grande professor pode fazer isso.

Mais tarde, como estudante de graduação na Universidade de Arkansas, fiz um curso de imunologia e tive um desempenho tão bom que o instrutor disse: “Kristy, você poderia fazer o trabalho de laboratório”.

Eu estava tipo, “O que é isso?”

Então, fui enviado para trabalhar em um estudo em que alimentei pintinhos com um aditivo alimentar para ver se aumentava seu sistema imunológico. Eu pegaria o sangue dos filhotes e contaria suas células imunológicas. Isso foi tão emocionante para mim. Isso me fisgou completamente na pesquisa.

Como você escolheu uma pós-graduação?

Bem, você sabe, na Universidade de Arkansas, eles não eram muito bons em aconselhamento. Tive boas notas e muito entusiasmo, e me inscrevi em vários programas de doutorado. Eu não entrei em nenhum.

O que acabou acontecendo foi que o estado de San Francisco tinha um programa de mestrado destinado a trazer pessoas sub-representadas para a ciência. Acho que eles viram meu nome e devem ter pensado: “Este é alguém que queremos”.

Você se considera alguém que se beneficiou da ação afirmativa?

Absolutamente. E hoje, como chefe do meu próprio laboratório, tento retribuir incentivando alunos de grupos sub-representados. Tenho três alunos nativos trabalhando em meu laboratório agora, o que é extraordinariamente raro na Universidade de Stanford e instituições semelhantes.

Como você se sente quando ouve falar de ataques a programas de ação afirmativa?

Isso me incomoda porque eles estão dizendo que as pessoas sub-representadas estão recebendo algo imerecido.

Quando você pensa sobre isso, os padrões para minorias nas ciências são provavelmente mais elevados. Para trabalhar na ciência, você precisa superar muitos fracassos porque está testando hipóteses que podem não ser verdadeiras. Ao mesmo tempo, às vezes você encontra pessoas questionando a validade de sua presença. Para persistir nessa atmosfera, você precisa de muita garra extra.

Como você finalmente conseguiu fazer um doutorado?

Enquanto eu estava na San Francisco State, Susan Fisher, que estudava a placenta na Universidade da Califórnia, San Francisco, veio nos contar sobre seu trabalho.

Ela é uma comunicadora científica incrível. Ela nos hipnotizou ao nos contar como a placenta é esse órgão selvagem e maluco que faz todas essas coisas incríveis. Imediatamente perguntei se poderia fazer minha pesquisa de mestrado em seu laboratório e ela disse que sim.

Depois de terminar o mestrado, fiquei na UCSF para fazer o doutorado com ela. Trabalhamos no desenvolvimento da placenta e como as placentas fetais se conectam ao suprimento de sangue da mãe durante a gravidez. Descobrimos que certas proteínas de orientação específicas direcionam as células da placenta para as artérias, e não para as veias, e publicamos vários artigos juntos.

Sua pesquisa sobre a placenta preparou o terreno para seus estudos cardíacos?

Absolutamente. Há uma linha reta desde nossos estudos sobre a placenta até nosso trabalho atual sobre os vasos sanguíneos.

Isso ocorre porque, quando as células deixam a placenta e migram para o útero da mãe, elas se concentram nas artérias – não nas veias, mas especificamente nas artérias. E então eles revestem as artérias e fazem seus próprios pequenos vasos sanguíneos derivados da placenta. Esses redirecionam o fluxo sanguíneo do útero da mãe para os espaços placentários para que o feto possa absorver oxigênio e nutrientes.

Isso tudo tem a ver com os vasos sanguíneos, certo? Eles estão imitando um vaso sanguíneo e vão cooptar um vaso sanguíneo e formar um pequeno conduto.

Então, sim, estudar a placenta foi como me interessei pelos vasos sanguíneos e pelas diferentes moléculas que os modelam.

Quão perto você está de encontrar uma terapia regenerativa para ataques cardíacos?

É impossível prever. Mas eu diria que estamos de 10 a 20 anos distantes. Neste momento, dois terços do meu laboratório estão estudando a regeneração.

Em camundongos, mostramos que as vias bioquímicas que estamos estudando podem melhorar a recuperação após um ataque cardíaco experimental. Esse é um primeiro passo para que ele funcione potencialmente em humanos. Mas estou realmente interessado em usar espécies diferentes para aprender coisas novas sobre os vasos sanguíneos colaterais.

Os porquinhos-da-índia, por exemplo, são as únicas espécies que possuem artérias colaterais com desempenho perfeito em seus corações. Ou seja, seus colaterais podem redirecionar completamente o fluxo sanguíneo após qualquer bloqueio nas artérias coronárias, portanto não há morte do músculo cardíaco. Eles têm artérias colaterais ao longo da vida, não apenas como consequência de lesões cardíacas. Por causa disso, os porquinhos-da-índia são essencialmente à prova de ataques cardíacos.

Estamos perguntando como o desenvolvimento da cobaia é diferente para que possamos descobrir as moléculas que fazem os colaterais se formarem em seu coração. Esperamos que isso resulte em aplicações em outras espécies. Gostaríamos de transferir esse recurso para ratos e, eventualmente, humanos.

Vinte anos? É muito tempo para esperar que algo concreto aconteça.

Está tudo bem para mim porque muitas coisas divertidas acontecem ao longo do caminho. É por isso que alguém se torna um cientista em primeiro lugar. Você começa a ser um detetive e um artista. Você junta as pistas. E então você aprende como um órgão funciona.