05 de janeiro de 2024
(Destaque do Nanowerk) Os cientistas há muito procuram descodificar a complexa comunicação entre as organelas celulares que regula praticamente todos os aspectos da saúde e das doenças humanas. As mitocôndrias e os lisossomas interagem através de “locais de contacto” transitórios, trocando iões e moléculas vitais que controlam os processos desde o envelhecimento até ao cancro. No entanto, as dimensões em nanoescala e a natureza efémera destes locais têm frustrado a compreensão de como as substâncias fluem entre organelos, dificultando os esforços para manipular esta diafonia para fins terapêuticos. Agora, conforme relatado em um artigo recente em Pequenas Estruturas (“Monitoramento de íons em locais em nanoescala de contato de membrana interorganela em células vivas”), os pesquisadores combinaram microscopia de super-resolução e biossensores de íons específicos para rastrear mudanças de pH entre mitocôndrias e lisossomos durante seus contatos de microssegundos. O trabalho revela as primeiras imagens em alta definição de íons fluindo entre organelas, ao mesmo tempo que demonstra uma plataforma para rastrear drogas que modulam essa troca. A nova técnica promete iluminar os mistérios de longa data em torno da comunicação interorganelas e como ela governa o destino celular. Isto poderia permitir um controle sem precedentes sobre as mensagens entre os compartimentos celulares para diagnósticos e tratamentos de doenças da próxima geração.
Projeto e caracterização óptica do H+ sonda responsiva BDP-RhB. a) Diagrama esquemático do projeto de BDP-RhB para conversão de fluorescência baseada em FRET em lisossomos. b) Espectros de fluorescência da sonda BDP-RhB (10.0 µM) em soluções com vários valores de pH (3–10). c) A razão entre a intensidade de fluorescência I582/I518 versus valor de pH. (Reproduzido com permissão de Wiley-VCH Verlag)
Quebrando o código de comunicação das organelas
Como usinas de energia do corpo que fornecem energia para os processos celulares, as mitocôndrias devem coordenar-se estreitamente com as organelas digestivas, como os lisossomos, que degradam e reciclam biomoléculas. Os contatos que permitem essa diafonia persistem por apenas microssegundos a milissegundos, frustrando os esforços para capturar sua dinâmica de sinalização. Técnicas como a microscopia de fluorescência permitem a marcação de organelas com corantes que mudam de cor em resposta a íons como H sensível ao pH+. Mas os microscópios ópticos convencionais não possuem resolução espacial e temporal para visualizar contatos em nanoescala e sinais transitórios rápidos. Embora os microscópios de super-resolução e alta velocidade possam agora resolver os limites das organelas, faltam detectores de íons especialmente desenvolvidos para rastrear a rápida interação química nesses pontos de contato.Unindo os pontos com rastreadores de íons especializados
Para colmatar esta lacuna, uma equipa de investigação conjunta da China desenvolveu um H+ corante indicador que apresenta fluorescência verde ou vermelha dependendo das alterações de pH. Conjugando este corante “FRET” para atingir os lisossomos, o grupo revelou inchaço e maior acidez nessas organelas ao entrar em contato com as mitocôndrias. Isso sugere H+ os íons podem ser transferidos das mitocôndrias para os lisossomos durante seu encontro de microssegundos. Notavelmente, os pesquisadores criaram imagens de células vivas em um “microscópio de iluminação estruturada” (SIM) que excede os limites de resolução convencionais em 2 vezes. Capturando 12 quadros por segundo, o SIM forneceu os primeiros vídeos em nanoescala de organelas se comunicando em sistemas vivos. A quantificação das mudanças nas proporções fluorescentes do corante de pH personalizado permitiu então que a acidificação das organelas e a interferência inter-organelas fossem medidas pela primeira vez.Triagem de medicamentos para interceptar mensagens de organelas
Além de elucidar a biologia básica da comunicação interorganelas, os pesquisadores desenvolveram um algoritmo automatizado de análise de imagem para rastrear candidatos a medicamentos que influenciam o H.+ troca entre mitocôndrias e lisossomos. O algoritmo classificou imagens celulares com base em proporções de corantes fluorescentes e colocalização de organelas, quantificando rapidamente alterações de pH e estados de contato. Ao rastrear um painel de drogas da via de autofagia, apoptose e necrose, o algoritmo estratificou com sucesso os compostos que deveriam aumentar ou diminuir a acidificação das organelas. Uma maior otimização do aprendizado de máquina poderia ver essas plataformas de imagem adaptadas para campanhas de triagem de medicamentos de alto rendimento.Iluminando o papel das mensagens das organelas nas doenças
Além de ferramentas para pesquisa biomédica, o trabalho tem implicações profundas para elucidar como os contatos de organelas controlam o equilíbrio entre saúde e doença. Os pesquisadores sugerem que a acidificação prejudicada e os contatos alongados entre mitocôndrias e lisossomos podem representar eventos patogênicos precoces que levam ao câncer e a distúrbios neurodegenerativos. Embora tenham sido observados pontos de contato formando-se e depois dissolvendo-se entre organelas, as imagens existentes ficaram minutos atrás dos eventos de sinalização reais. Ao capturar fluxos de íons com quadros de milissegundos, a nova plataforma promete expor como as organelas se comunicam para manter as células funcionando sem problemas; e como os erros nesta troca codificada desencadeiam a catástrofe. Além de filmar esses contatos indescritíveis em ação, a capacidade de manipular farmacologicamente o crosstalk poderia estimular novas gerações de medicamentos moduladores de íons – concebidos por mensagens de organelas, em vez de atingirem cruamente proteínas únicas. Ainda resta muito trabalho para decodificar os dialetos implantados em diferentes centros de comunicação de organelas em toda a célula. Mas, ao resolver os enviados nanoscópicos que medeiam este tráfego, tecnologias pioneiras como esta estão a iluminar o caminho.
– Michael é autor de três livros da Royal Society of Chemistry:
Nano-sociedade: ultrapassando os limites da tecnologia,
Nanotecnologia: o futuro é minúsculo e
Nanoengenharia: as habilidades e ferramentas que tornam a tecnologia invisível
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