Minicérebros humanos enxertados em ratos feridos restauraram sua visão

Republicado por Platão

seguidores: 0

Quase uma década atrás, mini-cérebros surgiram no cenário da neurociência com uma grande promessa: entender o cérebro em desenvolvimento e restaurar cérebros danificados.

Conhecidos como organoides cerebrais, esses minúsculos aglomerados de tecido cerebral – aproximadamente do tamanho de uma lentilha – não se parecem em nada com o órgão de um quilo e meio que comanda nossas vidas. No entanto, sob a superfície, eles se comportam de maneira estranhamente semelhante ao cérebro de um feto humano. Seus neurônios acendem com atividade elétrica. Eles se integram prontamente com—e posteriormente controlar- músculos, pelo menos em um prato. Semelhantes aos cérebros desenvolvidos, eles dão origem a novos neurônios. Alguns até desenvolvem a estrutura de seis camadas do córtex humano – a camada enrugada e mais externa do cérebro que suporta pensamento, raciocínio, julgamento, fala e talvez até consciência.

No entanto, uma questão crítica assombra os neurocientistas: esses pedaços de tecido cerebral de Frankenstein podem realmente restaurar um cérebro ferido?

A estudo publicado em Cell Stem Cell este mês concluíram que sim. Usando organoides cerebrais feitos de células humanas, uma equipe liderada pelo Dr. Han-Chiao Isaac Chen, da Universidade da Pensilvânia, transplantou os minicérebros em ratos adultos com danos substanciais em seu córtex visual – a área que sustenta a visão.

Em apenas três meses, os minicérebros se fundiram com os cérebros dos ratos. Quando a equipe brilhou luzes piscando para os animais, os organoides dispararam com atividade elétrica. Em outras palavras, o minicérebro humano recebeu sinais dos olhos dos ratos.

Não é apenas ruído aleatório. Semelhante ao nosso córtex visual, alguns dos neurônios do minicérebro desenvolveram gradualmente uma preferência pela luz que brilha em uma orientação específica. Imagine olhar para um moinho de vento preto e branco enquanto seus olhos se ajustam às diferentes faixas em movimento. Parece simples, mas a capacidade de seus olhos se ajustarem – apelidada de “seleção de orientação” – é um nível sofisticado de processamento visual que é fundamental para a forma como percebemos o mundo.

O estudo é um dos primeiros a mostrar que o tecido do mini-cérebro pode se integrar a um hospedeiro adulto ferido e realizar sua função pretendida. Em comparação com tentativas anteriores de transplantes de células-tronco, os tecidos artificiais podem substituir uma parte danificada ou degenerada do cérebro no futuro – mas muitas ressalvas permanecem.

“Os tecidos neurais têm o potencial de reconstruir áreas do cérebro lesionado”, dito Chen. “Ainda não resolvemos tudo, mas este é um primeiro passo muito sólido.”

A mini-vida de um mini-cérebro

Os organoides do cérebro tiveram uma jornada infernal. Projetados pela primeira vez em 2014, eles imediatamente capturaram o interesse dos neurocientistas como um modelo sem precedentes do cérebro.

Os quase-cérebros são feitos de várias fontes para imitar diferentes áreas do cérebro. Um uso imediato foi combinar a tecnologia com iPSCs (células-tronco pluripotentes induzidas) para estudar distúrbios do desenvolvimento neurológico, como esquizofrenia ou autismo.

Aqui, as células da pele de um paciente são transformadas novamente em um estado semelhante a células-tronco, que podem ser cultivadas em um tecido 3D de seu cérebro. Como a pessoa e o minicérebro compartilham os mesmos genes, é possível duplicar parcialmente o cérebro da pessoa durante o desenvolvimento – e potencialmente caçar novas curas.

Desde o seu nascimento, os mini-cérebros expandiram-se em tamanho, idade e sofisticação. Um grande salto foi um suprimento de sangue consistente. Nossos cérebros estão intimamente entrelaçados com vasos sanguíneos, alimentando nossos neurônios e redes neurais com oxigênio e nutrientes para fornecer energia. A descoberta ocorreu em 2017, quando várias equipes mostraram que o transplante de organoides humanos em cérebros de roedores acionou os vasos sanguíneos do hospedeiro para integrar e “alimentar” o tecido cerebral estruturado, permitindo que ele se desenvolvesse na intrincada arquitetura cerebral dentro do hospedeiro. Os estudos provocou uma tempestade de fogo de discussão dentro do campo, com bioeticistas e pesquisadores se perguntando se os organoides humanos poderiam mudar a percepção ou o comportamento de um roedor.

Chen teve uma ideia diferente, embora mais desafiadora. A maioria dos estudos anteriores transplantou mini-cérebros em roedores infantis para nutrir os organoides e facilitar sua fusão com o cérebro em desenvolvimento.

Cérebros adultos, em contraste, são muito mais enrugados. Circuitos neurais altamente entrelaçados - incluindo sua sinalização e funções - já estão estabelecidos. Mesmo quando ferido, quando o cérebro está pronto para reparo, enfiar pedaços extras de enxertos de organoides humanos como um Band-Aid pode sustentar circuitos neurais quebrados – ou interferir nos já estabelecidos.

O novo estudo de Chen colocou a teoria à prova.

Uma Fusão Inesperada

Para começar, a equipe cultivou organoides cerebrais com uma linha renovável de células-tronco humanas. Usando uma receita química previamente validada, as células foram transformadas em mini-cérebros que imitam as partes frontais do córtex (ao redor da testa).

No dia 80, a equipe viu camadas corticais rudimentares no organoide, juntamente com células organizadas de maneira que lembrava um cérebro em desenvolvimento. Eles então transplantaram os organoides para o córtex visual danificado de ratos adultos jovens.

Apenas um mês após o transplante, os vasos sanguíneos do hospedeiro se fundiram com o tecido humano, fornecendo-lhe oxigênio e nutrientes necessários e permitindo que ele crescesse e amadurecesse. Os mini-cérebros desenvolveram uma miríade de diferentes células cerebrais – não apenas neurônios, mas também células cerebrais de “suporte”, como astrócitos e células imunológicas especializadas apelidadas de microglia. Os dois últimos estão longe de serem dispensáveis: eles têm sido implicados no envelhecimento do cérebro, doença de Alzheimer, inflamação e cognição.

Mas o minicérebro humano transplantado pode funcionar dentro de um rato?

Em um primeiro teste, a equipe usou um rastreador popular para mapear as conexões entre o organoide e o olho do animal. Semelhante a um corante, o rastreador é um vírus que salta entre conexões neurais – chamadas de sinapses – enquanto carrega uma proteína que brilha em verde brilhante sob um microscópio fluorescente. Como uma rota destacada no Google Maps, o fluxo de luz se conectou claramente até o minicérebro transplantado, o que significa que seu circuito se conectou, por meio de múltiplas sinapses, aos olhos dos ratos.

Segunda pergunta: o tecido transplantado poderia ajudar o rato a “ver”? Em seis dos oito animais, ligar ou desligar as luzes desencadeou uma resposta elétrica, sugerindo que os neurônios humanos responderam a estímulos externos. O padrão da atividade elétrica se assemelhava aos naturais observados no córtex visual, “sugerindo que os neurônios organoides têm um potencial comparável de resposta à luz ao neurônio do córtex visual”, disseram os autores.

Em outro teste, os enxertos desenvolveram neurônios “exigente” que preferiam uma seletividade de orientação específica para a luz – uma peculiaridade embutida em nossa capacidade de perceber o mundo. Quando testados com diferentes grades de luz que oscilavam do preto ao branco, a preferência geral dos neurônios enxertados imitava a dos neurônios normais e saudáveis.

“Vimos que um bom número de neurônios dentro do organoide respondeu a orientações específicas de luz, o que nos dá evidências de que esses neurônios organoides foram capazes não apenas de se integrar ao sistema visual, mas também de adotar funções muito específicas do sistema visual. córtex”, disse Chen.

Tecido cerebral plug-and-play?

O estudo mostra que os mini-cérebros podem estabelecer rapidamente redes neurais com o cérebro do hospedeiro, a uma taxa muito mais rápida do que o transplante de células-tronco individuais. Isso sugere um uso poderoso para a tecnologia: reparar cérebros danificados em uma velocidade sem precedentes.

Muitas perguntas permanecem. Por um lado, o estudo foi conduzido em ratos tratados com imunossupressores para inibir a rejeição. A esperança dos minicérebros é que eles sejam cultivados a partir das células do próprio paciente, eliminando a necessidade de drogas imunossupressoras – uma esperança ainda a ser totalmente testada. Outro problema é como combinar melhor a “idade” do minicérebro com a de seu hospedeiro, de modo a não interromper os sinais neurais intrínsecos da pessoa.

O próximo passo da equipe é apoiar outras regiões cerebrais danificadas usando mini-cérebros, particularmente danos devido à degeneração por idade ou doença. Adicionar tecnologias não invasivas, como neuromodulação ou “reabilitação” visual dos neurônios, poderia ajudar ainda mais o transplante a se integrar ao circuito do hospedeiro e potencialmente elevar sua função.

“Agora, queremos entender como os organoides podem ser usados em outras áreas do córtex, não apenas no córtex visual, e queremos entender as regras que orientam como os neurônios organoides se integram ao cérebro para que possamos controlar melhor esse processo e fazer acontecer mais rápido”, disse Chen.

Crédito de imagem: Jgamadze et al.