AI descobre uma nova classe de antibióticos após limpar 12 milhões de compostos

Republicado por Platão

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Os antibióticos salvaram inúmeras vidas e são uma ferramenta crucial na medicina moderna. Mas estamos a perder terreno na nossa batalha contra as bactérias. Em meados do século passado, os cientistas descobriu novas classes de antibióticos. Desde então, o ritmo das descobertas diminuiu e a prevalência de bactérias resistentes aos antibióticos aumentou.

Provavelmente ainda há antibióticos a serem descobertos, mas o universo químico é grande demais para alguém pesquisar. Nos últimos anos, os cientistas recorreram à IA. Algoritmos de aprendizado de máquina podem reduzir um enorme número de configurações químicas potenciais a um punhado de candidatos promissores para teste.

Até o momento, os cientistas usaram a IA para encontrar compostos únicos com propriedades antibióticas. Mas em um novo estudo, publicado ontem em Natureza, pesquisadores do MIT dizem que construíram e testaram um sistema que pode identificar classes totalmente novas de antibióticos e prever quais são provavelmente seguras para as pessoas.

A IA analisou mais de 12 milhões de compostos e encontrou uma classe desconhecida de antibióticos que se mostrou eficaz em ratos contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), uma cepa mortal de bactéria resistente a medicamentos.

Embora estes antibióticos descobertos pela IA ainda precisem de provar que são seguros e eficazes em humanos, passando pelo desafio padrão dos testes clínicos, a equipa acredita que o seu trabalho pode acelerar a descoberta inicial e, esperançosamente, aumentar a nossa taxa de sucesso global.

Explorando o espaço das drogas

Os cientistas estão cada vez mais usando parceiros de IA para acelerar o processo de descoberta. O mais famoso, talvez, seja o AlphaFold da DeepMind, um programa de aprendizado de máquina que pode modelar as formas das proteínas, os blocos básicos de construção do nosso corpo. A ideia é que AlphaFold e seus descendentes possam acelerar o árduo processo de pesquisa de medicamentos. Sua convicção é tão forte que a DeepMind criou uma subsidiária em 2021, Laboratórios Isomórficos, dedicado a fazer exatamente isso.

Outras abordagens de IA também se mostraram promissoras. Um grupo do MIT, em particular, tem-se concentrado no desenvolvimento de antibióticos inteiramente novos para combater superbactérias. Seu primeiro estudo, publicado em 2020, estabeleceu que a abordagem poderia funcionar, quando encontraram a halicina, um antibiótico até então desconhecido que poderia facilmente eliminar E. coli resistente a medicamentos.

Num acompanhamento no início deste ano, a equipa mirou no Acinetobacter baumannii, “inimigo público número 1 das infecções bacterianas multirresistentes”, de acordo com Jonathan Stokes, da Universidade McMaster, autor sénior do estudo.

“Acinetobacter pode sobreviver em maçanetas e equipamentos de hospitais por longos períodos de tempo e pode absorver genes de resistência a antibióticos de seu ambiente. É muito comum agora encontrar isolados de A. baumannii que são resistentes a quase todos os antibióticos”, Stokes disse na época.

Depois de analisar 6,680 compostos em apenas duas horas, a IA destacou algumas centenas de candidatos promissores. A equipe testou 240 deles que eram estruturalmente diferentes dos antibióticos existentes. Eles trouxeram à tona nove candidatos promissores, incluindo um, a abaucina, que foi bastante eficaz contra A. baumannii.

Ambos os estudos mostraram que a abordagem poderia funcionar, mas só produziram candidatos únicos, sem informações sobre porque eles foram eficazes. Os algoritmos de aprendizado de máquina são, notoriamente, caixas pretas – o que acontece “entre as orelhas”, por assim dizer, costuma ser um mistério completo.

No último estudo, o grupo mirou outro adversário conhecido, o MRSA, só que desta vez encadearam vários algoritmos para melhorar os resultados e iluminar melhor o raciocínio da IA.

Virando o interruptor

O mais recente cão de caça antibiótico da equipe treinou cerca de 39,000 mil compostos, incluindo sua estrutura química e capacidade de matar o MRSA. Eles também treinaram modelos separados para prever a toxicidade de um determinado composto para as células humanas.

“Você pode representar basicamente qualquer molécula como uma estrutura química e também dizer ao modelo se essa estrutura química é antibacteriana ou não”, disse Felix Wong, pós-doutorado no IMES e no Broad Institute do MIT e Harvard. disse MIT Notícias. “O modelo é treinado em muitos exemplos como este. Se você der a ele qualquer nova molécula, um novo arranjo de átomos e ligações, isso poderá indicar a probabilidade de que esse composto seja considerado antibacteriano.”

Depois de concluído, a equipe inseriu mais de 12 milhões de compostos no sistema. A IA reduziu esta enorme lista a cerca de 3,600 compostos organizados em cinco classes – com base nas suas estruturas – e previu que teriam alguma actividade contra o MRSA e seriam minimamente tóxicos para as células humanas. A equipe estabeleceu uma lista final de 283 candidatos para teste.

Destes, encontraram dois da mesma classe – ou seja, tinham componentes estruturais semelhantes que se acredita contribuírem para a atividade antimicrobiana – que eram bastante eficazes. Em camundongos, os antibióticos combateram tanto uma infecção de pele quanto uma infecção sistêmica, eliminando 90% das bactérias MRSA presentes.

Notavelmente, embora o seu trabalho anterior tenha abordado bactérias Gram-negativas através da ruptura das membranas celulares, o MRSA é Gram-positivo e tem paredes mais espessas.

“Temos evidências bastante fortes de que esta nova classe estrutural é ativa contra patógenos Gram-positivos, dissipando seletivamente a força motriz de prótons nas bactérias”, disse Wong. “As moléculas estão atacando seletivamente as membranas celulares bacterianas, de uma forma que não causa danos substanciais às membranas celulares humanas.”

Ao tornar a sua IA explicável, a equipa espera concentrar-se em estruturas que possam informar pesquisas futuras ou contribuir para a concepção de antibióticos mais eficazes em laboratório.

Exames finais

O principal ponto a ser observado aqui é que, embora pareça que os novos antibióticos foram eficazes em camundongos em uma escala muito pequena, há um longo caminho a percorrer antes que um deles seja prescrito.

Novos medicamentos passam por testes e ensaios clínicos rigorosos, e muitos, mesmo candidatos promissores, não conseguem passar para o outro lado. O campo da descoberta de medicamentos assistida por IA, de forma mais geral, é ainda nos estágios iniciais a esse respeito. O primeiro Medicamentos projetados por IA estão agora em testes clínicos, mas nenhum ainda foi aprovado.

Ainda assim, a esperança é abastecer mais rapidamente o pipeline com melhores candidatos.

Pode levar de três a seis anos para descobrir um novo antibiótico adequado para ensaios clínicos, de acordo com da Universidade da Pensilvânia César de la Fuente, cujo laboratório está fazendo um trabalho semelhante. Então você tem as próprias provações. Com o aumento da resistência aos antibióticos, podemos não ter esse tempo, para não mencionar o facto de os antibióticos não terem o retorno do investimento que outros medicamentos têm. Qualquer ajuda é bem-vinda.

“Agora, com as máquinas, conseguimos acelerar [a linha do tempo]”, de la Fuente disse Scientific American. “No meu trabalho e no dos meus colegas, por exemplo, podemos descobrir, numa questão de horas, milhares ou centenas de milhares de candidatos pré-clínicos, em vez de ter de esperar três a seis anos. Acho que a IA em geral permitiu isso.”

Ainda é cedo, mas se os antibióticos descobertos pela IA se provarem valiosos nos próximos anos, talvez possamos manter a vantagem na nossa batalha de longa data contra as bactérias.

Crédito de imagem: Um glóbulo branco humano ingerindo MRSA (roxo) / Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, Institutos Nacionais de Saúde