Bada rosnące tętnice, aby wspomóc powrót do zdrowia po zawale serca

Szacuje się, że ludzkie ciało zawiera około 60,000 XNUMX mil naczyń krwionośnych. Serce musi nieustannie pompować krew przez każdy ich centymetr, aby zaspokoić bezdenne zapotrzebowanie organizmu na tlen i składniki odżywcze. Ale ponieważ serce też ma swoje potrzeby, niektóre z tych naczyń tworzą filigran tętnic wieńcowych, które przechodzą przez mięsień sercowy. Jeśli coś pójdzie nie tak z tymi tętnicami – na przykład gdy płytka cholesterolowa rosnąca na ich wyściółce pęknie i zablokuje je – sekcje serca mogą działać nieprawidłowo, a czasem umrzeć. Nawet jeśli ktoś przeżyje taki zawał serca, powstająca blizna może trwale osłabić siłę i wydolność serca. Zrozumienie wzrostu, rozwoju i utrzymania tętnic wieńcowych ma zatem kluczowe znaczenie dla zmniejszenia liczby chorób serca.

Kristy Czerwony Koń, profesor nadzwyczajny biologii na Uniwersytecie Stanforda i członek szkolnego Instytutu Biologii Komórek Macierzystych i Medycyny Regeneracyjnej, stał się liderem w dążeniu do tego zrozumienia. Opublikowała przełomowe badania dotyczące pochodzenia naczyń krwionośnych w sercach ssaków. Mamy nadzieję, że to, czego ona i jej współpracownicy dowiedzieli się o wzroście tych naczyń podczas rozwoju płodu, może pomóc w ratowaniu serca po zawale serca.

W 2021 roku Howard Hughes Medical Institute (HHMI) wybrał Red Horse jako prestiżowy Program śledczy, być może najbogatsza nagroda w biologii. Jej laboratorium w Stanford otrzyma 9 milionów dolarów w ciągu siedmiu lat na sfinansowanie swoich badań. Stypendium było dobrodziejstwem dla jej nauki, ale stworzyło również okazję dla Red Horse, która pochodzi z Czirokezów, aby podwoić swoje wsparcie i rzecznictwo dla rdzennych amerykańskich naukowców.

Quanta rozmawiała z Red Horse zeszłego lata, kiedy odwiedzała Nowy Jork, a później podczas rozmów wideo. Wywiady zostały skondensowane i zredagowane dla przejrzystości.

W 2021 roku zostałeś powołany na stanowisko HHMI Investigator do Twoich badań związanych z regeneracją i naprawą tkanki serca. Czy możesz opisać te badania?

Ta praca koncentrowała się na sercu i jego naczyniach krwionośnych — ich rozwoju embrionalnym i funkcjach biologicznych. W szczególności skupiliśmy się na tym, jak powstaje układ sercowo-naczyniowy i na wyspecjalizowanych naczyniach krwionośnych zwanych tętnicami pobocznymi. Można je znaleźć u zwierząt, takich jak myszy i świnki morskie, a także u niektórych (ale nie wszystkich) ludzi.

Zazwyczaj zabezpieczenia tworzą się w odpowiedzi na uraz serca. Kiedy dochodzi do uszkodzenia naczyń wieńcowych, które doprowadzają krew do mięśnia sercowego, tętnice poboczne tworzą nowe połączenia w uszkodzonym obszarze. W naszych badaniach zaobserwowaliśmy, że gdy tętnice wieńcowe zostają zablokowane, w niektórych przypadkach naczynia oboczne mogą stać się alternatywną drogą przepływu krwi do mięśnia sercowego. Mogą działać jako naturalne obejścia.

Czy może to być ważne w leczeniu chorób serca?

Tak, mamy nadzieję, że zrozumienie zabezpieczeń może być kluczem do nowego rodzaju terapii regeneracyjnej. Przyglądaliśmy się temu, jak rozwija się ten typ naczyń krwionośnych i czy w przyszłości wywołanie ich wzrostu może być skuteczną terapią dla osób z zablokowanymi tętnicami wieńcowymi.

Zawał serca występuje, gdy krew nie może ominąć blokady naczyniowej. Podobnie jak udary, zdarzają się w naczyniach krwionośnych. Kiedy mięsień sercowy jest pozbawiony tlenu i składników odżywczych, tkanka serca umiera. Dlatego w wielu przypadkach dochodzi do niewydolności serca. Ale co by było, gdybyśmy mogli znaleźć sposób na generowanie nowych tętnic wieńcowych, aby dostarczać składniki odżywcze do serca? Czy możemy zapobiec śmierci mięśnia sercowego?

Jednym z naszych wielkich odkryć jest to, że naczynia krwionośne w sercu ssaków łatwo tworzą się tuż po urodzeniu — to znaczy u noworodków lub noworodków. Może to być jeden z powodów, dla których w rzadkich przypadkach zawału serca noworodki mogą szybko wyzdrowieć. Ich zabezpieczenia rozciągają się od zwykłych tętnic i migrują w kierunku urazu. Ale u dorosłych proces ten jest mniej wydajny.

Jak daleko zaszedłeś w swoich badaniach?

Cóż, między innymi odkryliśmy, że te tętnice poboczne są zbudowane z tych samych typów komórek, co zwykłe tętnice.

Przed naszymi badaniami uważano, że nowe zabezpieczenia to tylko przekształcone naczynia włosowate – małe, istniejące wcześniej naczynia krwionośne, które były rozszerzane i przebudowywane. Tak się dzieje, ale w rzeczywistości zabezpieczenia mogą również wyrosnąć na nowo z istniejących tętnic.

W eksperymentach z młodymi myszami stworzyliśmy blokady naczyń krwionośnych i zawały serca. To zapoczątkowało rozwój nowych zabezpieczeń u zwierząt. Zabezpieczenia powstały w wyściółce zwykłych tętnic, a następnie urosły do ​​miejsca uszkodzenia.

Później zidentyfikowaliśmy białko CXCL12, które aktywuje tworzenie tętnicy obocznej. Użyliśmy go, aby ponownie obudzić ten proces u dorosłych myszy. Obecnie poszukujemy innych białek biorących udział w tym procesie. Następnie zamierzamy dowiedzieć się, dlaczego niektórzy ludzie mają zabezpieczenia, a inni nie.

Wybitni naukowcy twierdzą, że ty i twoi koledzy zmieniliście badania wieńcowe. Twój kolega ze Stanforda Irvinga Weissmana, legendarny badacz komórek macierzystych, powiedział mi: „Kristy dała nam zupełnie inny sposób patrzenia na naczynia krwionośne”.

Myślę, że mówi o mojej pracy habilitacyjnej Marka Krasnowa. Dopóki nie opublikowaliśmy tego w 2010 r., konwencjonalna opinia była taka, że ​​tętnice wieńcowe zostały wykonane z komórkowej powłoki embrionalnego serca — tkanki zwanej nasierdziem. Jednak w naszych eksperymentach zobaczyliśmy, że zamiast tego pochodzą one z dwóch innych źródeł: żyły obok serca zwanej zatoką żylną i wewnętrznej wyściółki serca, wsierdzia.

Aby to odkryć, zastosowałem nowe techniki obserwacji rozwoju serca. Starym sposobem uzyskania wglądu w to, co się dzieje, było tworzenie skrawków tkanek, bardzo cienkich skrawków tkanki, które oglądały małe kawałki serca, jeden po drugim. Wprowadziłem ten pomysł, aby obejrzeć od razu całe organy. To podejście ujawniło pochodzenie tętnic wieńcowych, ponieważ można było zobaczyć, skąd się wychodzą, i można było zobaczyć fizyczne połączenia, których nie można było zobaczyć, po prostu krojąc tkankę w plastry i kostki.

Co więcej, Irv Weissman stworzył tę nowatorską technikę patrzenia na poszczególne komórki. Stworzył tę linię specjalnie zmodyfikowanych myszy, w których mogliśmy oznaczyć kolorem tylko kilka komórek w obszarze. Po zaznaczeniu komórek można było zobaczyć podczas rozwoju, dokąd migrowały komórki i ich potomstwo. Wykorzystaliśmy to, aby potwierdzić, że tętnice wieńcowe pochodzą z żyły i wewnętrznej wyściółki serca.

Odkrycie czegoś tak nieoczekiwanego musiało być ekscytujące.

Absolutnie. To było ekscytujące, kiedy faktycznie zobaczyliśmy, że są te dwa różne progenitory naczyń wieńcowych i zobaczyliśmy, jak wychodzą z wnętrza komory serca.

Można było zobaczyć, jak wnętrze serca wypluwa te małe kuleczki. Wyskakiwały w tych kręgach, jak małe piłeczki plażowe. A potem się rozeszły. Pomyślałem: „Co? Wow!" Nie tak spodziewaliśmy się wzrostu naczyń krwionośnych.

Fascynujące jest również to, że jeśli spojrzysz na poszczególne komórki na wczesnym etapie rozwoju naczyń wieńcowych, możesz stwierdzić, które z nich pochodzą z żyły, a które z wyściółki serca. Noszą różne sygnatury molekularne. Ale zanim naczynia wieńcowe dojrzeją, wszystkie komórki wydają się zbiegać w dokładnie tej samej formie, aż do poziomu identycznej ekspresji genów. Reagują więc na urazy serca w ten sam sposób.

Dlaczego natura miałaby mieć dwa różne sposoby tworzenia tych samych komórek? Wydaje się to dziwnie marnotrawstwem.

Pomysłów na ten temat jest co najmniej kilka. Jedną z możliwości jest to, że ponieważ tętnice wieńcowe są tak ważne dla zdrowia zwierząt, daje nam to zapasowy sposób na ich hodowlę. W eksperymentach wykazaliśmy, że jeśli wzrost naczyń wieńcowych z zatoki żylnej zostanie przerwany, naczynia z wsierdzia rozszerzają się, wypełniając lukę.

Posiadanie dwóch źródeł może również pomóc w szybszym rozwoju sieci tętnic wieńcowych. Więcej materiału wyjściowego oznacza szybszą ekspansję. Optymalny wzrost naczyń wydaje się być ważny dla tego, aby sam mięsień sercowy szybko rozwijał się w ciasną, zwartą formę, której serce musi sprawnie bić.

Połączenia Natura artykuł, w którym ty, Weissman i Krasnow opisaliście dwa źródła tętnic wieńcowych, był bombą. Czy później zastanawiałeś się, czy kiedykolwiek to przebijesz?

To było błyskotliwe, to odkrycie. A kiedy robisz błyskotliwą rzecz, wiele osób dyskutuje o tym i zastanawia się, czy to rzeczywiście prawda. To, co robiłem przez kilka następnych lat w moim laboratorium, polegało na opracowywaniu nowych narzędzi, abyśmy mogli to opracować. Pokazaliśmy, że krzykliwy artykuł był w rzeczywistości prawdziwy, a następnie skupiłem się na udowodnieniu szczegółów.

To jedna z rzeczy, które moim zdaniem są wyjątkowe w moim laboratorium. Nie wybieramy się tylko na efektowną publikację, a potem idziemy dalej. Poświęcamy czas na opisanie biologii i dokładamy wszelkich starań, aby upewnić się, że mamy rację.

HHMI Investigator Program jest jednym z najbogatszych wyróżnień w badaniach biologicznych. Obiecano ci za to 9 milionów dolarów w ciągu siedmiu lat. Czy to zmieniło twoje życie?

To zmieniło wszystko. Jak możesz sobie wyobrazić, posiadanie solidnego finansowania przez siedem lat jest niezwykle uwalniające. Oznacza to, że mogę prowadzić moje laboratorium tak, jak chcę. Mogłem kupić nowy, zaawansowany sprzęt, zatrudnić profesjonalnego kierownika laboratorium, zatrudnić więcej personelu pomocniczego.

Co ciekawe — i to było zaskoczeniem — grant HHMI skłonił mnie również do zagłębienia się w moje dziedzictwo. Po ogłoszeniu grantu zacząłem słyszeć od ludzi, w tym wielu młodych rdzennych studentów, pytających, jak to jest być rdzennym Amerykaninem pracującym w nauce.

Myślę, że zobaczyli moje nazwisko na liście śledczych, a potem skontaktowali się ze mną. Próbowałem odpowiedzieć i zrobić mentoring. Ale ich pytania skłoniły mnie również do poznania mojej własnej historii.

Co wiedziałeś — lub nie wiedziałeś — o swoim dziedzictwie?

Dorastałem wiedząc, że jestem dwurasowy. Powiedziano mi, że jestem w ćwierć rdzennym Amerykaninem.

Ale mój związek z moim dziedzictwem był skomplikowany. To dla mnie smutek, że nie wiedziałem o tym więcej, kiedy byłem dzieckiem. Moja mama, która jest biała, była bardzo młoda, kiedy mnie urodziła. Ona i mój tata rozwiedli się, zanim skończyłem rok. Potem dużo się przeprowadzaliśmy: Arizona, Nevada, Arkansas.

Mój ojciec był doktorem. inżynier w Nowym Meksyku. Chociaż często go widywałem, kiedy byliśmy razem, nie rozmawialiśmy zbytnio o naszym dziedzictwie. Nie był tak bardzo związany z własnym ojcem. Wychował się w Arkansas, a jego ojciec, mój dziadek ze strony ojca, mieszkał w Kalifornii.

Gdy miałem dwadzieścia kilka lat, przeprowadziłem się do Kalifornii na studia podyplomowe i wtedy mój ojciec połączył mnie ze swoim ojcem i Czerwonymi Koniami. Mój dziadek, z którym jestem teraz naprawdę blisko, miał szaloną młodość. Kiedy wreszcie się ustatkował, zrobił doktorat z administracji oświatowej. Kierował programami studiów nad Indianami amerykańskimi na UCLA w stanie Arizona oraz na University of Minnesota w Duluth, gdzie był dziekanem.

Dziadek opowiedział mi też, co wiedział o naszej rodzinie. Jego ojciec, mój pradziadek, był osieroconym czirokezem z Oklahomy. Przeniósł się do Bay Area i żył wśród tamtejszych rdzennych mieszkańców. Z ówczesnych doniesień prasowych dowiedziałem się, że mój pradziadek był orędownikiem społeczności rdzennej, walczącej o jej prawa obywatelskie.

Twoja rodzina przełamuje stereotypy.

Tak, to ciekawe: nie dorastałem mieszkając z tatą i nie wydaje mi się, żeby poznał swojego tatę, dopóki nie skończył 18 lat. A jednak wszyscy trzej mamy doktoraty!

Ekstremalna determinacja wydaje się być cechą Czerwonego Konia. Mój pradziadek, który zmarł w czasie, gdy się urodziłem, miał wiele dzieci z różnymi kobietami. Spotkałem niektórych z nich. Są pełne energii i determinacji. Ja, jestem bardzo nieśmiały, ale mam tę szaloną motywację. Jako dziecko zastanawiałem się, skąd to się wzięło. Potem spotkałem Czerwone Konie. Wszyscy tacy jesteśmy!

Czy zawsze chciałeś być naukowcem?

Powiedziałbym, że jako dziecko moje ambicje nie były skupione. Może dlatego, że tak często się przeprowadzaliśmy. Byłem społecznie niezręczny. Spędzałem dużo czasu sam.

Nauka stała się moją pasją w szkole średniej. Mieszkaliśmy wtedy w Arkansas. Moja nauczycielka biologii w szkole średniej, pani Parnell, rozpaliła ognisko naukowe. Jeden wielki nauczyciel może to zrobić.

Później, jako student na Uniwersytecie Arkansas, wziąłem udział w kursie immunologii i wypadłem tak dobrze, że instruktor powiedział: „Kristy, mogłabyś pracować w laboratorium”.

Pomyślałem: „Co to jest?”

Następnie wysłano mnie do pracy nad badaniem, w którym karmiłem pisklęta dodatkiem do żywności, aby sprawdzić, czy wzmocni to ich układ odpornościowy. Pobrałbym krew piskląt i policzył ich komórki odpornościowe. To było dla mnie takie ekscytujące. To całkowicie wciągnęło mnie w badania.

Jak wybrałeś studia podyplomowe?

Cóż, wiesz, na Uniwersytecie Arkansas nie byli zbyt dobrzy w doradztwie. Miałem dobre stopnie i wielki entuzjazm, aplikowałem na całą masę programów doktoranckich. Nie dostałem się do żadnego.

Ostatecznie stało się tak, że stan San Francisco miał program studiów magisterskich, którego celem było wprowadzenie niedostatecznie reprezentowanych ludzi do nauki. Myślę, że widzieli moje imię i musieli pomyśleć: „To jest ktoś, kogo chcemy”.

Czy myślisz o sobie jako o kimś, kto skorzystał na akcji afirmatywnej?

Absolutnie. I dziś, jako kierownik własnego laboratorium, staram się to odpłacać, zachęcając studentów z grup niedoreprezentowanych. Obecnie w moim laboratorium pracuje troje studentów tubylczych, co jest niezwykle rzadkie na Uniwersytecie Stanforda i podobnych instytucjach.

Co czujesz, gdy słyszysz o atakach na programy akcji afirmatywnej?

Martwi mnie to, ponieważ mówią, że niedoreprezentowani ludzie dostają coś, na co nie zasłużyli.

Kiedy się nad tym zastanowić, standardy dla mniejszości w naukach ścisłych są prawdopodobnie wyższe. Aby pracować w nauce, musisz wznieść się ponad wiele porażek, ponieważ testujesz hipotezy, które mogą nie być prawdziwe. W tym samym czasie czasami spotykasz ludzi, którzy kwestionują zasadność twojego bycia tam. Aby wytrwać w tej atmosferze, potrzebujesz dużo dodatkowej wytrwałości.

Jak w końcu zrobiłeś doktorat?

Kiedy byłem w stanie San Francisco, Susan Fisher, która badała łożysko na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Francisco, przyszła, aby opowiedzieć nam o swojej pracy.

Jest niesamowitym mówcą naukowym. Zahipnotyzowała nas, mówiąc nam, że łożysko jest tym dzikim i szalonym narządem, który robi te wszystkie niesamowite rzeczy. Od razu zapytałem, czy mogę przeprowadzić badania magisterskie w jej laboratorium, a ona odpowiedziała, że ​​tak.

Po ukończeniu studiów magisterskich zostałem na UCSF, aby zrobić z nią doktorat. Pracowaliśmy nad rozwojem łożyska i tym, jak łożysko płodu łączy się z ukrwieniem matki podczas ciąży. Odkryliśmy, że pewne specyficzne białka kierujące kierują komórki łożyska do tętnic, a nie do żył, i opublikowaliśmy razem kilka artykułów.

Czy twoje badania nad łożyskiem położyły podwaliny pod twoje badania kardiologiczne?

Absolutnie. Istnieje prosta linia od naszych badań łożyska do naszych obecnych prac nad naczyniami krwionośnymi.

To dlatego, że kiedy komórki opuszczają łożysko i migrują do macicy matki, skupiają się na tętnicach – nie żyłach, ale konkretnie tętnicach. Następnie wyścielają tętnice i tworzą własne małe naczynia krwionośne pochodzące z łożyska. Te przekierowują przepływ krwi z macicy matki do przestrzeni łożyskowych, aby płód mógł wchłonąć tlen i składniki odżywcze.

To wszystko ma związek z naczyniami krwionośnymi, prawda? Imitują naczynie krwionośne i wchodzą do środka, aby dokooptować naczynie krwionośne i utworzyć mały kanał.

Więc tak, badanie łożyska sprawiło, że zainteresowałem się naczyniami krwionośnymi i różnymi cząsteczkami, które je kształtują.

Jak blisko jesteś znalezienia regeneracyjnej terapii zawału serca?

Nie da się przewidzieć. Ale powiedziałbym, że dzieli nas od 10 do 20 lat. W tej chwili dwie trzecie mojego laboratorium bada regenerację.

Na myszach wykazaliśmy, że szlaki biochemiczne, które badamy, mogą poprawić powrót do zdrowia po eksperymentalnym ataku serca. To pierwszy krok w kierunku potencjalnego działania u ludzi. Ale jestem naprawdę zainteresowany wykorzystaniem różnych gatunków, aby dowiedzieć się nowych rzeczy o pobocznych naczyniach krwionośnych.

Na przykład świnki morskie są jedynym gatunkiem, który ma doskonale funkcjonujące tętnice poboczne w sercu. Oznacza to, że ich zabezpieczenia mogą całkowicie przekierować przepływ krwi po jakiejkolwiek blokadzie w tętnicach wieńcowych, więc nie ma śmierci mięśnia sercowego. Mają tętnice poboczne przez całe życie, nie tylko w wyniku urazów serca. Z tego powodu świnki morskie są zasadniczo odporne na zawał serca.

Pytamy, czym różni się rozwój świnek morskich, abyśmy mogli odkryć molekuły, które tworzą zabezpieczenia w ich sercu. Mamy nadzieję, że zaowocuje to zastosowaniami u innych gatunków. Chcielibyśmy przenieść tę cechę na myszy i ostatecznie na ludzi.

Dwadzieścia lat? To długi czas oczekiwania na coś konkretnego.

Nie przeszkadza mi to, ponieważ po drodze dzieje się wiele zabawnych rzeczy. Dlatego w pierwszej kolejności zostaje się naukowcem. Możesz zostać detektywem i artystą. Łączysz wskazówki. A potem dowiesz się, jak działa narząd.