Naukowcy namawiają bakterie do wytwarzania egzotycznych białek, których nie ma w naturze

Opublikowane ponownie przez Plato

Obserwuje: 0

Natura ma ustalony przepis na wytwarzanie białek.

Trójki liter DNA przekładają się na 20 cząsteczek zwanych aminokwasami. Te podstawowe elementy składowe są następnie na różne sposoby łączone w oszałamiającą gamę białek, z których składają się wszystkie żywe istoty. Białka tworzą tkanki ciała, rewitalizują je, gdy są uszkodzone, i kierują skomplikowanymi procesami, dzięki którym wewnętrzne funkcjonowanie naszego organizmu działa jak dobrze naoliwione maszyny.

Badanie struktury i aktywności białek może rzucić światło na choroby, przyspieszyć rozwój leków i pomóc zrozumieć złożone procesy biologiczne, takie jak zachodzące w mózgu czy starzenie się. Białka stają się niezbędne także w kontekstach niebiologicznych, na przykład przy produkcji biopaliw przyjaznych dla klimatu.

Jednak mając tylko 20 molekularnych cegiełek, ewolucja zasadniczo ogranicza możliwości białek. A co by było, gdybyśmy mogli poszerzyć słownictwo natury?

Dzięki konstruowaniu nowych aminokwasów niespotykanych w naturze i włączaniu ich do żywych komórek egzotyczne białka mogłyby zdziałać więcej. Na przykład dodanie syntetycznych aminokwasów do leków na bazie białek – takich jak leki stosowane w immunoterapii – może nieznacznie zmienić ich strukturę, tak aby dłużej utrzymywały się w organizmie i są bardziej efektywne. Nowe białka otwierają także drzwi do nowych reakcji chemicznych, które powodują rozerwanie tworzyw sztucznych lub łatwiej degradowalnych materiałów o różnych właściwościach.

Ale jest problem. Aminokwasy egzotyczne nie zawsze są kompatybilne z maszynerią komórkową.

Nowe badania in Natura, prowadzone przez eksperta w dziedzinie biologii syntetycznej, dr Jasona China z Laboratorium Biologii Molekularnej Rady ds. Badań Medycznych w Cambridge w Wielkiej Brytanii, nieco przybliżyło to marzenie. Korzystając z nowo opracowanego ekranu molekularnego, odkryli i wprowadzili cztery egzotyczne aminokwasy do białka wewnątrz komórek bakterii. Bakterie, ulubione w przemyśle do produkcji insuliny i innych leków na bazie białka, chętnie akceptowały egzotyczne elementy składowe jako własne.

Wszystkie nowo dodane składniki różnią się od naturalnych składników komórki, co oznacza, że dodatki nie zakłócają normalnych funkcji komórki.

„Przekształcenie tych nowych kategorii aminokwasów w białka to duże osiągnięcie” – mówi dr Chang Liu z Uniwersytetu Kalifornijskiego w Irvine, który nie brał udziału w badaniu. powiedział nauka.

Syntetyczny impas

Dodawanie egzotycznych aminokwasów do żywej istoty to koszmar.

Wyobraź sobie komórkę jako miasto z wieloma „dzielnicami” pełniącymi własne funkcje. Jądro w kształcie pestki moreli zawiera nasz plan genetyczny zapisany w DNA. Poza jądrem powstają fabryki produkujące białka zwane rybosomami. Tymczasem przekaźniki RNA brzęczą między nimi jak szybkie pociągi przewożące informację genetyczną, która ma zostać przekształcona w białka.

Podobnie jak DNA, RNA ma cztery litery molekularne. Każda trzyliterowa kombinacja tworzy „słowo” kodujące aminokwas. Rybosom odczytuje każde słowo i przywołuje powiązane aminokwasy do fabryki, używając cząsteczek transferowego RNA (tRNA), aby je złapać.

Cząsteczki tRNA są przystosowane do wychwytywania określonych aminokwasów za pomocą pewnego rodzaju wysoce specyficznego „kleju” białkowego. Po przedostaniu się do rybosomu aminokwas zostaje wyrwany z cząsteczki nośnikowej i zszyty w łańcuch aminokwasowy, który zwija się w skomplikowane kształty białka.

Jest oczywiste, że ewolucja stworzyła wyrafinowany system wytwarzania białek. Nic dziwnego, że dodanie składników syntetycznych nie jest proste.

W latach siedemdziesiątych Naukowcy znaleźli sposób na przyłączenie syntetycznych aminokwasów do nośnika wewnątrz probówki. Niedawno to zrobili rejestrowy nienaturalne aminokwasy w białka wewnątrz komórek bakterii poprzez przejmowanie ich wewnętrznych fabryk bez wpływu na normalne funkcjonowanie komórek.

Poza bakteriami, Chin i współpracownicy wcześniej zhakowane tRNA i odpowiadający mu „klej” – zwany syntetazą tRNA – w celu dodania egzotycznego białka do komórek mózgowych myszy.

Ponowne okablowanie maszynerii budującej białka w komórce, bez jej niszczenia, wymaga delikatnej równowagi. Komórka potrzebuje zmodyfikowanych nośników tRNA, aby wychwycić nowe aminokwasy i przeciągnąć je do rybosomu. Rybosom musi następnie rozpoznać syntetyczny aminokwas jako swój własny i połączyć go w funkcjonalne białko. Jeśli którykolwiek z etapów się nie powiedzie, zaprojektowany system biologiczny zawiedzie.

Rozszerzanie kodu genetycznego

Nowe badanie skupiło się na pierwszym kroku — opracowaniu lepszych nośników egzotycznych aminokwasów.

Zespół najpierw zmutował geny białka „klejowego” i wygenerował miliony potencjalnych alternatywnych wersji. Każdy z tych wariantów mógłby potencjalnie wykorzystać egzotyczne bloki budynków.

Aby zawęzić pole, zwrócili się ku cząsteczkom tRNA, nośnikom aminokwasów. Każdy nośnik tRNA został oznaczony fragmentem kodu genetycznego, który był przyczepiony do zmutowanych białek „klejących” niczym haczyk wędkarski. W wyniku wysiłków odkryto osiem obiecujących par spośród milionów potencjalnych struktur. Inny ekran skupił się na grupie białek „klejowych”, które mogą chwytać wiele rodzajów sztucznych elementów budulcowych białek – w tym te bardzo różniące się od naturalnych.

Następnie zespół wstawił do niego geny kodujące te białka Escherichia coli komórki bakteryjne, ulubione miejsce do testowania receptur biologii syntetycznej.

W sumie osiem białek „klejących” z powodzeniem załadowało egzotyczne aminokwasy do naturalnego mechanizmu wytwarzania białek bakterii. Wiele syntetycznych cegiełek miało dziwną strukturę szkieletu, zasadniczo niekompatybilną z naturalnymi rybosomami. Jednak za pomocą zmodyfikowanego tRNA i białek „klejowych” rybosomy włączyły cztery egzotyczne aminokwasy do nowych białek.

Wyniki „rozszerzają zakres chemiczny kodu genetycznego” na potrzeby wytwarzania nowych typów materiałów – wyjaśnił zespół w swoim artykule.

A Whole New World

Naukowcy odkryli już setki egzotycznych aminokwasów. Modele AI, takie jak AlphaFold czy RoseTTAFold i ich odmiany, prawdopodobnie będą pojawiać się jeszcze częściej. Znalezienie pasujących nośników i „sklejania” białek zawsze było przeszkodą.

Nowe badanie ustanawia metodę przyspieszenia poszukiwań nowych, designerskich białek o niezwykłych właściwościach. Na razie metoda ta może obejmować tylko cztery syntetyczne aminokwasy. Naukowcy już jednak wymyślają dla nich zastosowania.

Leki białkowe wykonane z tych egzotycznych aminokwasów mają inny kształt niż ich naturalne odpowiedniki, co chroni je przed rozkładem wewnątrz organizmu. Oznacza to, że działają dłużej i zmniejsza potrzebę stosowania wielokrotnych dawek. Podobny system mógłby wyprodukować nowe materiały, takie jak biodegradowalny plastik, który podobnie jak białka również polega na zszywaniu ze sobą poszczególnych elementów.

Na razie technologia opiera się na tolerancji rybosomu na egzotyczne aminokwasy, która może być nieprzewidywalna. Następnie zespół chce zmodyfikować sam rybosom, aby lepiej tolerował obce aminokwasy i ich nośniki. Chcą także stworzyć materiały białkowe, wykonane w całości z syntetycznych aminokwasów, które mogłyby wzmocnić funkcję żywych tkanek.

„Gdyby można było zakodować rozszerzony zestaw cegiełek w taki sam sposób, jak białka, moglibyśmy zamienić komórki w żywe fabryki do kodowanej syntezy polimerów do wszystkiego, od nowych leków po materiały”. powiedziany Chin we wcześniejszym wywiadzie. „To niezwykle ekscytująca dziedzina”.

Kredytowych Image: Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych, Narodowe Instytuty Zdrowia