Przełomowa nanotarcza blokuje selektywne reakcje alergiczne

Naukowcy z Northwestern University opracowali pierwszą selektywną terapię zapobiegającą reakcjom alergicznym, które mogą mieć różny stopień nasilenia, od swędzącej pokrzywki i łzawiących oczu po problemy z oddychaniem, a nawet śmierć.

Aby opracować nową terapię, naukowcy udekorowali nanocząsteczki przeciwciałami zdolnymi do wyłączania określonych komórek odpornościowych (zwanych komórkami tucznymi) odpowiedzialnych za reakcje alergiczne. Nanocząstka niesie także alergen odpowiadający specyficznej alergii pacjenta. Jeśli na przykład dana osoba jest uczulona na orzeszki ziemne, nanocząstka zawiera białko z orzeszków ziemnych.

W tym dwuetapowym podejściu alergen oddziałuje dokładnie z komórkami tucznymi odpowiedzialnymi za konkretną alergię, a następnie przeciwciała wyłączają tylko te komórki. To wysoce ukierunkowane podejście umożliwia terapii selektywne zapobieganie określonym alergiom bez tłumienia całego układu odpornościowego.

W badaniu na myszach terapia wykazała 100% skuteczność w zapobieganiu reakcjom alergicznym, nie powodując zauważalnych skutków ubocznych.

Wyniki badania opublikowano dzisiaj (16 stycznia) w czasopiśmie Natura Nanotechnologia. Jest to pierwsza nanoterapia hamująca komórki tuczne, zapobiegając w ten sposób reakcji alergicznej na konkretny alergen.

„Obecnie nie ma dostępnych metod ukierunkowanych konkretnie na komórki tuczne” – powiedział Evan A. Scott z Northwestern, który kierował badaniem. „Wszystko, co mamy, to leki takie jak leki przeciwhistaminowe, które łagodzą objawy, a one nie zapobiegają alergiom. Przeciwdziałają działaniu histamin już po aktywacji komórek tucznych. Gdybyśmy mieli sposób na dezaktywację komórek tucznych, które reagują na określone alergeny, moglibyśmy zatrzymać niebezpieczne reakcje immunologiczne w poważnych sytuacjach, takich jak anafilaksja, a także mniej poważnych reakcjach, takich jak alergie sezonowe”.

Największą niezaspokojoną potrzebą jest anafilaksja, która może zagrażać życiu. Pewne formy immunoterapii doustnej mogą być pomocne w niektórych przypadkach, ale obecnie nie mamy żadnych zatwierdzonych przez FDA opcji leczenia, które w sposób ciągły zapobiegałyby takim reakcjom, poza unikaniem szkodliwego pokarmu lub środka. W przeciwnym razie w celu leczenia ciężkich reakcji podaje się leki takie jak epinefryna -; nie zapobiegać im. Czy nie byłoby wspaniale, gdyby istniała bezpieczna i skuteczna metoda leczenia alergii pokarmowej, która konsekwentnie umożliwiałaby ponowne wprowadzenie do diety pokarmu, którego wcześniej należało bezwzględnie unikać?”

Doktor Bruce Bochner z Northwestern, ekspert w dziedzinie alergii i współautor badania

Scott jest profesorem inżynierii biomedycznej Kay Davis w McCormick School of Engineering w Northwestern oraz członkiem Instytutu BioNanotechnologii Simpson Querrey i Międzynarodowego Instytutu Nanotechnologii. Bochner jest emerytowanym profesorem medycyny Samuela M. Feinberga (alergia i immunologia) w szkole medycznej Northwestern University Feinberg School of Medicine. Pierwszym autorem artykułu jest Fanfan Du, stażysta podoktorski w laboratorium Scotta, który blisko współpracował z pierwszymi autorami Claytonem Rische, doktorantem. kandydat, którego mentorami są zarówno Bochner, jak i Scott, oraz doktor Yang Li. kandydat w laboratorium Scotta.

Trudny cel

Komórki tuczne, zlokalizowane niemal we wszystkich tkankach ludzkiego ciała, są najbardziej znane z tego, że są przede wszystkim odpowiedzialne za reakcje alergiczne. Ale odgrywają także kilka innych ważnych ról, w tym regulują przepływ krwi i zwalczają pasożyty. Dlatego całkowite wyeliminowanie komórek tucznych w celu zapobiegania reakcjom alergicznym może być szkodliwe dla innych przydatnych, zdrowych reakcji.

„Chociaż niektóre leki są w fazie opracowywania, obecnie nie ma leków zatwierdzonych przez FDA, które hamowałyby lub eliminowały komórki tuczne” – powiedział Bochner. „Było to trudne głównie dlatego, że leki, które mogą wpływać na aktywację lub przeżycie komórek tucznych, celują także w komórki inne niż komórki tuczne, a zatem mają tendencję do wywoływania niepożądanych skutków ubocznych ze względu na wpływ na inne komórki”.

W poprzedniej pracy Bochner zidentyfikował Siglec-6, unikalny receptor hamujący, który występuje w dużym stopniu i selektywnie na komórkach tucznych. Gdyby badaczom udało się skierować przeciwciało na ten receptor, mogliby selektywnie hamować komórki tuczne, aby zapobiec alergii. Jednak wprowadzenie samego tego przeciwciała okazało się niewystarczające.

„Trudno było uzyskać wystarczająco wysokie stężenie przeciwciał, aby uzyskać efekt” – powiedział Scott. „Zastanawialiśmy się, czy moglibyśmy zwiększyć to stężenie za pomocą nanocząstki. Gdybyśmy mogli upakować dużą gęstość przeciwciał w nanocząstce, moglibyśmy uczynić ją praktyczną w użyciu”.

Przyklejanie przeciwciał do cząsteczki

Aby upakować przeciwciała w nanocząstce, Scott i jego zespół musieli pokonać kolejne wyzwanie. Aby białka (takie jak przeciwciała) przylgnęły do ​​nanocząstki, zazwyczaj muszą utworzyć wiązanie chemiczne, które rozwinie (lub zdenaturuje) białko, wpływając na jego aktywność biologiczną. Aby ominąć to wyzwanie, Scott wykorzystał nanocząsteczkę opracowaną wcześniej w swoim laboratorium.

W przeciwieństwie do bardziej standardowych nanocząstek o stabilnych powierzchniach, nowo opracowana nanocząstka Scotta składa się z dynamicznych łańcuchów polimerowych, które mogą niezależnie zmieniać swoją orientację pod wpływem różnych rozpuszczalników i białek. Po umieszczeniu w płynnych roztworach łańcuchy orientują się tak, aby uzyskać korzystne oddziaływania elektrostatyczne z cząsteczkami wody. Kiedy jednak białko dotyka powierzchni nanocząstki, specyficzne maleńkie łańcuchy polimerowe na granicy faz zmieniają swoją orientację, aby stabilnie trzymać się białka bez wiązania się z nim kowalencyjnie. Zespół Scotta odkrył również, że kluczem do stabilnej interakcji były wodoodporne kieszenie na powierzchniach białek.

Wiążąc się z powierzchnią, białka zazwyczaj ulegają denaturacji, tracąc swoją bioaktywność. Unikalną cechą nanocząstek Scotta jest to, że mogą stabilnie wiązać enzymy i przeciwciała, zachowując jednocześnie swoją strukturę 3D i funkcje biologiczne. Oznacza to, że przeciwciała anty-Siglec-6 zachowały swoje silne powinowactwo do receptorów komórek tucznych; nawet po przymocowaniu do powierzchni nanocząstek.

„To wyjątkowo dynamiczna powierzchnia” – powiedział Scott. „Zamiast standardowej stabilnej powierzchni może zmienić skład chemiczny powierzchni. Jest zbudowany z maleńkich polimerowych łańcuchów związków, które mogą zmieniać swoją orientację, aby w razie potrzeby zmaksymalizować korzystne interakcje zarówno z wodą, jak i białkami.

Kiedy zespół Scotta zmieszał nanocząstki z przeciwciałami, prawie 100% przeciwciał skutecznie przyłączyło się do nanocząstek, nie tracąc przy tym zdolności wiązania się z określonymi celami. Zaowocowało to terapią opartą na nanocząsteczkach, wykorzystującą powierzchnie z gęsto upakowanymi i wysoce kontrolowanymi ilościami wielu różnych przeciwciał skierowanych przeciwko komórkom tucznym.

Wybiórcze wyłączenie

Aby ktoś stał się alergikiem, jego komórki tuczne wychwytują i wykazują przeciwciała, w szczególności przeciwciała immunoglobuliny E (IgE), dla tego konkretnego alergenu. Umożliwia to komórkom tucznym rozpoznanie -; i zareaguj na -; ten sam alergen po ponownym kontakcie.

„Jeśli masz alergię na orzeszki ziemne i w przeszłości występowała u Ciebie reakcja na orzeszki ziemne, Twoje komórki odpornościowe wytworzyły przeciwciała IgE przeciwko białkom orzeszków ziemnych, a komórki tuczne je zebrały” – powiedział Scott. „Teraz czekają, aż zjesz kolejny orzeszek ziemny. Kiedy to zrobisz, mogą zareagować w ciągu kilku minut, a jeśli reakcja jest wystarczająco silna, może to spowodować anafilaksję.

Aby selektywnie ukierunkować komórki tuczne, aby reagowały na konkretny alergen, naukowcy opracowali terapię tak, aby angażowała wyłącznie komórki tuczne niosące przeciwciała IgE przeciwko temu alergenowi. Nanocząstka wykorzystuje alergen białkowy do interakcji z przeciwciałami IgE na komórkach tucznych, a następnie wykorzystuje przeciwciało do połączenia z receptorem Siglec-6 w celu wyłączenia zdolności komórek tucznych do reagowania. A ponieważ tylko komórki tuczne wykazują receptory Siglec-6, nanocząsteczka nie może wiązać się z innymi typami komórek; strategia skutecznie ograniczająca skutki uboczne.

„Możesz użyć dowolnego alergenu, a w ten sposób selektywnie zatrzymasz reakcję na ten alergen” – powiedział Scott. „Alergen normalnie aktywowałby komórki tuczne. Ale w tym samym czasie, gdy alergen się wiąże, przeciwciało na nanocząstce angażuje się również w hamujący receptor Siglec-6. Biorąc pod uwagę te dwa sprzeczne sygnały, komórka tuczna decyduje, że nie powinna się aktywować i powinna zostawić alergen w spokoju. Wybiórczo zatrzymuje reakcję na konkretny alergen. Piękno tego podejścia polega na tym, że nie wymaga ono zabijania ani eliminowania wszystkich komórek tucznych. A z punktu widzenia bezpieczeństwa, jeśli nanocząstka przypadkowo przyłączy się do komórki niewłaściwego typu, komórka ta po prostu nie zareaguje”.

Zapobieganie anafilaksji u myszy

Po wykazaniu sukcesu w hodowlach komórkowych z wykorzystaniem komórek tucznych pochodzących z tkanki ludzkiej naukowcy przenieśli swoją terapię na humanizowany model myszy. Ponieważ komórki tuczne myszy nie mają receptora Siglec-6, zespół Bochnera opracował mysi model z ludzkimi komórkami tucznymi w ich tkankach. Naukowcy wystawili myszy na działanie alergenu i jednocześnie poddali je nanoterapii.

Żadna z myszy nie doświadczyła wstrząsu anafilaktycznego i wszystkie przeżyły.

„Najprostszym sposobem monitorowania reakcji alergicznej jest śledzenie zmian temperatury ciała” – powiedział Scott. „Nie zaobserwowaliśmy żadnych zmian temperatury. Nie było odpowiedzi. Ponadto myszy pozostały zdrowe i nie wykazywały żadnych zewnętrznych oznak reakcji alergicznej”.

„Mysie komórki tuczne nie mają na powierzchni Siglec-6 jak u ludzi, ale na razie zbliżyliśmy się najbardziej do rzeczywistych badań na ludziach, testując te nanocząsteczki na specjalnych myszach, które miały ludzkie komórki tuczne w tkankach” – powiedział Bochner . „Udało nam się wykazać, że te humanizowane myszy były chronione przed anafilaksją”.

Następnie naukowcy planują zbadać zastosowaną nanoterapię w leczeniu innych chorób związanych z komórkami tucznymi, w tym mastocytozy, rzadkiej postaci raka komórek tucznych. Badają także metody ładowania leków do nanocząstek w celu selektywnego zabijania komórek tucznych w przypadku mastocytozy bez uszkadzania innych typów komórek.

Badanie „Kontrolowana adsorpcja wielu bioaktywnych białek umożliwia ukierunkowaną nanoterapię komórkami tucznymi” zostało wsparte przez Narodowy Instytut Obrazowania Biomedycznego i Bioinżynierii (numer grantu 1R01EB030629-01A1) oraz Narodowy Instytut Alergii i Chorób Zakaźnych (numer grantu R21AI159586).

• Dystrybucja treści i PR oparta na SEO. Uzyskaj wzmocnienie już dziś.
• PlatoData.Network Pionowe generatywne AI. Wzmocnij się. Dostęp tutaj.
• PlatoAiStream. Inteligencja Web3. Wiedza wzmocniona. Dostęp tutaj.
• PlatonESG. Węgiel Czysta technologia, Energia, Środowisko, Słoneczny, Gospodarowanie odpadami. Dostęp tutaj.
• Platon Zdrowie. Inteligencja w zakresie biotechnologii i badań klinicznych. Dostęp tutaj.
• Źródło: https://www.news-medical.net/news/20240116/Breakthrough-nano-shield-blocks-selective-allergic-reactions.aspx