Ze bestudeert groeiende slagaders om het herstel van een hartaanval te bevorderen

Er wordt geschat dat het menselijk lichaam ongeveer 60,000 mijl aan bloedvaten bevat. Het hart moet onophoudelijk bloed door elke centimeter pompen om te voorzien in de bodemloze behoefte van het lichaam aan zuurstof en voedingsstoffen. Maar omdat het hart ook zijn eigen behoeften heeft, vormen sommige van die vaten een filigraan van kransslagaders die door de hartspier gaan. Als er iets misgaat met die slagaders, zoals wanneer een cholesterolplak die op hun voering groeit, scheurt en ze blokkeert, kunnen delen van het hart defect raken en soms afsterven. Zelfs als iemand zo'n hartaanval overleeft, kan het resulterende littekenweefsel de kracht en efficiëntie van het hart permanent aantasten. Het begrijpen van de groei, ontwikkeling en instandhouding van kransslagaders is daarom cruciaal om de tol van hartziekten te verminderen.

Kristy rood paard, universitair hoofddocent biologie aan Stanford University en lid van het Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine van de school, is een leider geworden in het nastreven van dat begrip. Ze heeft baanbrekende studies gepubliceerd over de oorsprong van bloedvaten in de harten van zoogdieren. De hoop is dat wat zij en haar collega's hebben geleerd over de groei van die vaten tijdens de ontwikkeling van de foetus, kan helpen het hart te redden na een hartaanval.

In 2021 selecteerde het Howard Hughes Medical Institute (HHMI) Red Horse vanwege zijn prestigieuze Onderzoeker programma, misschien wel de rijkste prijs in de biologie. Haar Stanford-laboratorium zal over een periode van zeven jaar 9 miljoen dollar ontvangen om haar onderzoek te financieren. De beurs is een zegen geweest voor haar wetenschap, maar het heeft ook kansen gecreëerd voor Red Horse, die van Cherokee-afkomst is, om haar steun en belangenbehartiging voor Indiaanse wetenschappers te verdubbelen.

Quanta sprak afgelopen zomer met Red Horse terwijl ze op bezoek was in New York en later in videogesprekken. De interviews zijn voor de duidelijkheid ingekort en bewerkt.

In 2021 ben je aangesteld als HHMI-onderzoeker voor je onderzoek op het gebied van regeneratie en herstel van hartweefsel. Kunt u die onderzoeken beschrijven?

Dat werk concentreerde zich op het hart en zijn bloedvaten - hun embryonale ontwikkeling en biologische functies. We hebben ons met name gericht op hoe het cardiovasculaire systeem wordt gevormd en op gespecialiseerde bloedvaten die collaterale slagaders worden genoemd. Deze zijn te vinden bij dieren zoals muizen en cavia's, en ook bij sommige (maar niet alle) mensen.

Gewoonlijk vormen zich onderpanden als reactie op een hartblessure. Wanneer er schade is aan het coronaire vaatstelsel dat bloed naar de hartspier brengt, maken collaterale slagaders nieuwe verbindingen in het geblesseerde gebied. In ons onderzoek hebben we gezien dat wanneer kransslagaders verstopt raken, de collateralen in sommige gevallen een alternatief pad kunnen worden voor de bloedtoevoer naar de hartspier. Ze kunnen fungeren als natuurlijke bypasses.

Zou dit belangrijk kunnen zijn voor de behandeling van hartaandoeningen?

Ja, we hopen dat het begrijpen van collaterals de sleutel kan zijn tot een nieuw type regeneratieve therapie. Waar we naar hebben gekeken, is hoe dit type bloedvat zich ontwikkelt en of het op een bepaald moment in de toekomst een effectieve therapie zou kunnen zijn om ze te laten groeien voor mensen met verstopte kransslagaders.

Hartaanvallen treden op wanneer het bloed niet rond een vasculaire blokkade kan gaan. Net als beroertes vinden ze plaats in de bloedvaten. Wanneer de hartspier zuurstof en voedingsstoffen wordt ontzegd, sterft hartweefsel. Daarom ontstaat in veel gevallen hartfalen. Maar wat als we een manier zouden vinden om nieuwe kransslagaders te genereren om voedingsstoffen naar het hart te brengen? Kunnen we hartspierdood voorkomen?

Een van onze grote ontdekkingen is dat collateralen in het hart van zoogdieren gemakkelijk vlak na de geboorte worden gevormd - dat wil zeggen bij pasgeborenen of pasgeborenen. Dit kan een reden zijn waarom, in de zeldzame gevallen dat pasgeborenen een hartaanval krijgen, ze snel kunnen genezen. Hun collateralen strekken zich uit van reguliere slagaders en migreren naar een verwonding. Maar bij volwassenen is het proces minder efficiënt.

Hoe ver ben je gekomen in je onderzoek?

We hebben onder meer ontdekt dat deze collaterale slagaders zijn gemaakt van dezelfde celtypen als gewone slagaders.

Voorafgaand aan ons onderzoek dacht men dat nieuwe collateralen slechts getransformeerde haarvaten waren - kleine, reeds bestaande bloedvaten die werden uitgebreid en opnieuw gemodelleerd. Dat gebeurt wel, maar zekerheden kunnen ook weer uit bestaande slagaders groeien.

In experimenten met jonge muizen veroorzaakten we verstoppingen van bloedvaten en hartinfarcten. Dat zette de ontwikkeling van nieuwe zekerheden in de dieren op gang. De collateralen ontstonden in de bekleding van reguliere slagaders en groeiden vervolgens uit tot waar de schade optrad.

Later identificeerden we een eiwit, CXCL12, dat de vorming van collaterale slagaders activeert. We gebruikten het om het proces bij volwassen muizen nieuw leven in te blazen. Op dit moment zijn we op zoek naar andere eiwitten die bij dit proces betrokken zijn. Vervolgens willen we leren waarom sommige mensen zekerheden hebben en andere niet.

Prominente wetenschappers zeggen dat u en uw collega's coronair onderzoek hebben getransformeerd. Uw Stanford-collega Irving Weissman, de legendarische stamcelonderzoeker, vertelde me: "Kristy heeft ons een heel andere manier gegeven om naar bloedvaten te kijken."

Ik denk dat hij het heeft over mijn postdoctorale werk met Mark Krasnow. Tot we het in 2010 publiceerden, was de conventionele wijsheid dat de kransslagaders werden gemaakt van de cellulaire bedekking van het embryonale hart - weefsel dat het epicardium wordt genoemd. In onze experimenten hebben we echter gezien dat ze in plaats daarvan afkomstig zijn van twee andere bronnen: een ader naast het hart, de sinus venosus genaamd, en de binnenbekleding van het hart, het endocardium.

Om dit te ontdekken heb ik nieuwe technieken gebruikt om naar hartontwikkeling te kijken. De oude manier om een ​​beeld te krijgen van wat er gebeurde, was door weefselcoupes te maken, heel dunne plakjes weefsel die stuk voor stuk naar kleine stukjes van het hart keken. Ik kwam op het idee om in één keer naar het hele orgel te kijken. Deze benadering onthulde de oorsprong van de kransslagaders omdat je kon zien waar ze vandaan kwamen, en je kon fysieke verbindingen zien die je niet kon zien als je gewoon weefsel sneed en in blokjes sneed.

Bovendien had Irv Weissman deze nieuwe techniek ontwikkeld om naar individuele cellen te kijken. Hij had deze lijn van speciaal gemodificeerde muizen gemaakt waarin we slechts een paar cellen in een gebied met een kleur konden labelen. Na het markeren van de cellen kon je tijdens de ontwikkeling zien waar de cellen en hun nakomelingen naartoe migreerden. We gebruikten dat om ons te helpen bevestigen dat de kransslagaders uit een ader en de binnenbekleding van het hart kwamen.

Het moet opwindend zijn geweest om zoiets onverwachts te ontdekken.

Absoluut. Het was opwindend toen we daadwerkelijk zagen dat er deze twee verschillende voorlopers van de kransslagaders waren en we zagen ze uit de binnenkant van de hartkamer komen.

Je kon zien hoe de binnenkant van het hart deze kleine balletjes uitspuugde. Ze sprongen eruit in deze cirkels, alsof het kleine strandballen waren. En toen verspreidden ze zich. Ik had zoiets van: “Wat? Wauw!" Het was niet hoe we hadden verwacht dat de bloedvaten zouden groeien.

Wat ook fascinerend is, is dat als je vroeg in de ontwikkeling van de kransslagaders naar de afzonderlijke cellen kijkt, je kunt zien welke uit de ader kwamen en welke uit de hartvoering. Ze dragen verschillende moleculaire handtekeningen. Maar tegen de tijd dat de kransslagaders volgroeid zijn, lijken de cellen allemaal samen te komen in exact dezelfde vorm, tot op het niveau van identieke genexpressie. Ze reageren dus op dezelfde manier op hartletsel.

Waarom zou de natuur twee verschillende manieren hebben om dezelfde cellen te maken? Dat lijkt vreemd verspillend.

Daar zijn in ieder geval een paar ideeën over. Een mogelijkheid is dat, omdat kransslagaders zo belangrijk zijn voor de gezondheid van een dier, dit ons een back-up geeft om ze te laten groeien. In experimenten hebben we aangetoond dat als de groei van kransslagaders van de sinus venosus wordt onderbroken, de vaten van het endocardium uitzetten om het gat te vullen.

Het hebben van twee bronnen kan ook helpen om het netwerk van kransslagaders sneller te laten groeien. Meer uitgangsmateriaal betekent sneller uitzetten. De optimale groei van de vaten lijkt belangrijk te zijn om ervoor te zorgen dat de hartspier zelf zich snel ontwikkelt tot een strakke, compacte vorm, die het hart nodig heeft om efficiënt te kunnen kloppen.

De NATUUR artikel waarin jij, Weissman en Krasnow de twee bronnen van kransslagaders beschreven, was een bom. Vroeg je je later af of je dat ooit zou overtreffen?

Het was een flitsend ding, die bevinding. En als je iets flitsends doet, praten veel mensen erover en vragen zich af of het echt waar is. Wat ik de volgende jaren in mijn lab deed, was nieuwe tools ontwikkelen om dat uit te werken. We hebben laten zien dat het flitsende papier echt waar was, en ik richtte me vervolgens op het bewijzen van de details.

Dat is een van de dingen die ik speciaal vind aan mijn lab. We gaan niet alleen voor de spetterende publicatie en gaan dan verder. We nemen de tijd om de biologie te beschrijven, en we doen er alles aan om ervoor te zorgen dat we correct zijn.

Het HHMI Investigator Program is een van de rijkste onderscheidingen in biologisch onderzoek. Daarvoor was je $ 9 miljoen beloofd over zeven jaar. Heeft het je leven veranderd?

Het heeft alles veranderd. Zoals u zich kunt voorstellen, is het enorm bevrijdend om zeven jaar lang over solide financiering te beschikken. Het betekent dat ik mijn lab kan runnen zoals ik wil. Ik heb nieuwe geavanceerde apparatuur kunnen kopen, een professionele labmanager kunnen inhuren, meer ondersteunend personeel kunnen aannemen.

Interessant genoeg - en dit was een verrassing - heeft de HHMI-beurs me er ook toe aangezet om heel diep in mijn erfgoed te duiken. Nadat de beurs was aangekondigd, begon ik van mensen te horen, veel van hen jonge inheemse studenten, die vroegen hoe het was om een ​​inheemse Amerikaan te zijn die in de wetenschap werkt.

Ik denk dat ze mijn naam op de lijst van onderzoekers zagen en toen contact met me opnamen. Ik heb geprobeerd te reageren en wat mentoring te doen. Maar hun vragen hebben me er ook toe aangezet om meer over mijn eigen achtergrondverhaal te weten te komen.

Wat wist je - of niet - over je erfgoed?

Ik ben opgegroeid in de wetenschap dat ik biraciaal was. Ik kreeg te horen dat ik een kwart Native American was.

Maar mijn relatie met mijn afkomst was ingewikkeld. Het is een droefheid voor mij dat ik er niet meer over wist toen ik een kind was. Mijn moeder, die blank is, was heel jong toen ze mij kreeg. Zij en mijn vader zijn gescheiden voordat ik een jaar oud was. Daarna zijn we veel verhuisd: Arizona, Nevada, Arkansas.

Mijn vader was een Ph.D. ingenieur in Nieuw-Mexico. Hoewel ik hem vaak zag, spraken we niet veel over onze afkomst als we samen waren. Hij was niet zo verbonden met zijn eigen vader. Hij was opgegroeid in Arkansas en zijn vader, mijn grootvader van vaders kant, woonde in Californië.

Toen ik begin twintig was, verhuisde ik naar Californië voor een graduate school, en toen verbond mijn vader me met zijn vader en de Red Horses. Mijn grootvader, met wie ik nu een hechte band heb, had een wilde jeugd. Toen hij zich uiteindelijk vestigde, behaalde hij een doctoraat in onderwijsadministratie. Hij leidde American Indian-studieprogramma's aan de UCLA, Arizona State en de University of Minnesota in Duluth, waar hij decaan was.

Mijn grootvader vertelde me ook wat hij wist over onze familie. Zijn vader, mijn overgrootvader, was een wees Cherokee uit Oklahoma. Hij was verhuisd naar de Bay Area en woonde daar tussen de inheemse volkeren. Uit gelijktijdige krantenberichten heb ik vernomen dat mijn overgrootvader een pleitbezorger was voor de inheemse gemeenschap en vocht voor hun burgerrechten.

Je familie tart de stereotypen.

Ja, het is interessant: ik ben niet opgegroeid met mijn vader, en ik denk dat hij zijn vader pas ontmoette toen hij 18 was. Toch hebben we alle drie een doctoraat!

Extreme vastberadenheid lijkt een eigenschap van Red Horse te zijn. Mijn overgrootvader, die stierf rond mijn geboorte, had veel kinderen bij verschillende vrouwen. Ik heb er een paar ontmoet. Ze zitten vol energie en vastberadenheid. Ik, ik ben erg verlegen, maar ik heb een gekke drive. Als kind vroeg ik me af waar dat vandaan kwam. Toen ontmoette ik de Rode Paarden. Zo zijn we allemaal!

Heb je altijd al wetenschapper willen worden?

Ik zou zeggen dat als kind mijn ambities ongericht waren. Dat komt misschien omdat we zoveel verhuisden. Ik was sociaal onhandig. Ik bracht veel tijd alleen door.

Wetenschap werd mijn passie op de middelbare school. We woonden toen in Arkansas. Mijn lerares biologie op de middelbare school, mevrouw Parnell, heeft het wetenschappelijke vuur aangestoken. Een goede leraar kan dat.

Later, als student aan de Universiteit van Arkansas, volgde ik een cursus immunologie, en ik presteerde zo goed dat de instructeur zei: "Kristy, je zou laboratoriumwerk kunnen doen."

Ik had zoiets van: "Wat is dat?"

Toen werd ik gestuurd om te werken aan een onderzoek waarbij ik kuikentjes een voedseladditief gaf om te zien of het hun immuunsysteem versterkte. Ik zou het bloed van de kuikens afnemen en hun immuuncellen tellen. Dit was zo opwindend voor mij. Het heeft me volledig verslaafd aan onderzoek.

Hoe heb je een masteropleiding gekozen?

Weet je, aan de Universiteit van Arkansas waren ze niet erg goed in counseling. Ik had goede cijfers en was erg enthousiast, en ik heb me aangemeld voor een hele reeks doctoraatsprogramma's. Ik ben nergens op ingegaan.

Wat er uiteindelijk gebeurde, was dat de staat San Francisco een masterprogramma had dat erop gericht was ondervertegenwoordigde mensen in de wetenschap te krijgen. Ik denk dat ze mijn naam zagen en dachten: "Dit is iemand die we willen."

Beschouw je jezelf als iemand die baat heeft gehad bij positieve discriminatie?

Absoluut. En vandaag, als hoofd van mijn eigen laboratorium, probeer ik het terug te betalen door studenten uit ondervertegenwoordigde groepen aan te moedigen. Er werken momenteel drie inheemse studenten in mijn lab, wat buitengewoon zeldzaam is aan Stanford University en soortgelijke instellingen.

Hoe voel je je als je hoort over aanvallen op programma's voor positieve actie?

Het baart me zorgen omdat ze zeggen dat ondervertegenwoordigde mensen iets onverdiends krijgen.

Als je erover nadenkt, zijn de normen voor minderheden in de wetenschappen waarschijnlijk hoger. Om in de wetenschap te werken, moet je boven veel mislukkingen uitstijgen, omdat je hypothesen test die misschien niet waar zijn. Tegelijkertijd kom je soms mensen tegen die twijfelen aan de geldigheid van je aanwezigheid daar. Om die sfeer vol te houden, heb je veel extra pit nodig.

Hoe ben je er uiteindelijk toe gekomen om te promoveren?

Toen ik in de staat San Francisco was, kwam Susan Fisher, die de placenta bestudeerde aan de Universiteit van Californië, San Francisco, langs om ons over haar werk te vertellen.

Ze is een geweldige wetenschapscommunicator. Ze betoverde ons door ons te vertellen hoe de placenta dit wilde en gekke orgaan is dat al deze verbazingwekkende dingen doet. Ik heb meteen gevraagd of ik mijn masteronderzoek in haar lab mocht doen, en ze zei ja.

Na het afronden van mijn master ben ik bij UCSF gebleven om bij haar te promoveren. We werkten aan de ontwikkeling van de placenta en hoe foetale placenta's zich tijdens de zwangerschap verbinden met de bloedtoevoer van de moeder. We ontdekten dat bepaalde specifieke geleide-eiwitten placentacellen naar slagaders sturen in plaats van naar aders, en we hebben samen verschillende artikelen gepubliceerd.

Heeft uw placenta-onderzoek de basis gelegd voor uw hartonderzoeken?

Absoluut. Er is een rechte lijn van onze studies van de placenta naar ons huidige werk aan bloedvaten.

Dat komt omdat wanneer cellen de placenta verlaten en naar de baarmoeder van de moeder migreren, ze zich nestelen in de slagaders - niet de aders, maar specifiek de slagaders. En dan bekleden ze de slagaders en maken ze hun eigen kleine, van de placenta afgeleide bloedvaten. Die leiden de bloedstroom van de baarmoeder van de moeder naar de placenta-ruimten, zodat de foetus zuurstof en voedingsstoffen kan opnemen.

Dit heeft toch allemaal met bloedvaten te maken? Ze bootsen een bloedvat na, en ze gaan naar binnen om een ​​bloedvat te coöpteren en een klein kanaal te vormen.

Dus ja, door de placenta te bestuderen, raakte ik geïnteresseerd in bloedvaten en de verschillende moleculen die ze vormen.

Hoe dicht ben je bij het vinden van een regeneratieve therapie voor hartaanvallen?

Het is onmogelijk te voorspellen. Maar ik zou zeggen dat we 10 tot 20 jaar verwijderd zijn. Op dit moment bestudeert tweederde van mijn lab regeneratie.

Bij muizen hebben we aangetoond dat de biochemische routes die we bestuderen het herstel na een experimentele hartaanval kunnen verbeteren. Dat is een eerste stap in de richting van een mogelijke werking bij mensen. Maar ik ben echt geïnteresseerd in het gebruik van verschillende soorten om nieuwe dingen te leren over de collaterale bloedvaten.

Cavia's zijn bijvoorbeeld de enige soort met perfect functionerende collaterale slagaders in hun hart. Dat wil zeggen, hun collateralen kunnen de bloedstroom volledig omleiden na een blokkade in de kransslagaders, dus er is geen hartspiersterfte. Ze hebben hun hele leven collaterale slagaders, niet alleen als gevolg van hartletsel. Hierdoor zijn cavia's in wezen bestand tegen hartaanvallen.

We vragen hoe de ontwikkeling van cavia's verschilt, zodat we de moleculen kunnen ontdekken die de collateralen in hun hart vormen. We hopen dat dit zal leiden tot toepassingen in andere diersoorten. We willen deze functie graag overbrengen op muizen en uiteindelijk op mensen.

Twintig jaar? Dat is lang wachten tot er iets concreets gebeurt.

Ik vind het prima, want er gebeuren onderweg veel leuke dingen. Daarom wordt men in de eerste plaats wetenschapper. Je wordt een detective en een artiest. Je zet aanwijzingen bij elkaar. En dan leer je hoe een orgel werkt.