LifeSciVC | Bruce Booth, partner bij Atlas Venture, blogt over alle facetten van biotech in een vroeg stadium.LifeSciVC

2020 was een ongelooflijk paradoxaal jaar voor degenen onder ons in de biotechnologie: de opvallende tweedeling van het tegelijkertijd ervaren van een pijnlijke tragedie en een opgewekt optimisme.

Het was werkelijk een verschrikkelijk tragisch jaar voor de mensheid, en voor Amerika in het bijzonder. Zoals iedereen weet heeft de ergste virale pandemie in een eeuw het land geteisterd en ruim 350,000 Amerikaanse levens geëist. Helaas is de ongevoeligheid van grote delen van de samenleving voor dood en lijden ook alarmerend, ook voor degenen onder ons in de biotechnologie die werken aan het verlengen van het leven en het verbeteren van de kwaliteit ervan door middel van een betere gezondheid. We zijn elke dag getuige van een sterftecijfer dat vergelijkbaar is met de ramp van 9 september, en die gebeurtenis heeft de hele natie tien jaar lang gemobiliseerd. Hoewel er vandaag de dag moedige inspanningen worden geleverd, is het moeilijk om de totale uitputting van de Amerikaanse samenleving als gevolg van de pandemie niet te voelen. Het doet me denken aan de parabel van de kikker en het kokende water. Het lijkt erop dat velen ongevoelig zijn geworden voor de stervende gebeurtenissen om ons heen – en dat is tragisch.

Koppel de pandemie en de verschrikkelijke tol ervan op ons leven en ons bewustzijn aan de andere twee grote sociale trauma’s die ons in 2020 teisterden: een controversiële en verdeeldheid zaaiende verkiezing die door Amerika trok en diepe culturele verschillen blootlegde; Het politiegeweld leidde tot protesten in het hele land, meestal vreedzaam maar soms destructief, en bracht belangrijke discussies over systemisch racisme en ongelijkheid opnieuw op gang. Regeringen op federaal, staats- en lokaal niveau hebben veel van deze crises in 2020 routinematig slecht beheerd. Een groot deel van het leiderschap is afkomstig van de particuliere sector die op veel van deze fronten het juiste doet.

Ten slotte maakte de ‘reële’ economie in Main Street in Amerika in 2020 een enorme duikvlucht. Door lockdowns en thuiswerken zijn veel bedrijven gesloten, vooral die in de voedings-, entertainment- en reissector. Miljoenen mensen verloren hun baan, omdat de werkloosheid in het voorjaar naar recordniveaus steeg, maar zich gestaag herstelt. Ons bbp daalde in het voorjaar de grootste kwartaaldaling ooit, toen het coronavirus in het hele land grote schade aanrichtte. Volgens consensusschattingen zal het jaren duren voordat de reële economie zich volledig heeft hersteld.

In het licht hiervan noemden velen 2020 de ultieme afvalcontainerbrand van een jaar. Opgeruimd staat netjes!

Maar hierin schuilt de paradox: 2020 was ook het beste jaar ooit voor de biofarmaceutische industrie, met name voor de opkomende biotechnologie.

De wetenschap won de dag in 2020. Om Matt Damon te citeren The Martian'Ondanks de overweldigende kansen heb ik nog maar één optie: ik zal dit tot het uiterste moeten uitzoeken.Dat is inderdaad wat de industrie deed. De wetenschap leidt ons uit de pandemie. De COVID-vaccins die door meerdere bedrijven worden ontwikkeld en nu worden ingezet, brachten een constellatie van biotechnologieën samen en evalueerden deze in enorme klinische onderzoeken, en dat allemaal in recordtijd. Regelgevers hielpen hun snelle ontwikkeling te vergemakkelijken, terwijl de lat voor werkzaamheid en veiligheid hoog werd gehouden. Hetzelfde geldt voor een aantal nieuwe antivirale antilichamen en medicijnen. Ondanks de hype over waanzinnige behandelingen lijken de gegevens uit goed opgezette eerstelijnsonderzoeken uiteindelijk de overwinning te hebben behaald – wat bewijst wat werkte, en wat ook bewijst dat andere kandidaat-geneesmiddelen niet werkten (en waardoor we ineffectieve therapieën terzijde konden schuiven). Het positieve sentiment voor biotechnologie als gevolg van de COVID-reactie was overweldigend, zowel vanuit de samenleving als vanuit investeerders. Het is duidelijk dat we dat positieve momentum moeten behouden.

Maar de wetenschappelijke vooruitgang ging niet alleen over COVID.

Ondanks enkele R&D-vertragingen die zich voordeden, vooral in de kliniek, ging de R&D-motor van de biofarmaceutische industrie met verbazingwekkende productiviteit en veerkracht door. We hebben het grote geluk dat we in een sector zitten die zich snel heeft aangepast aan de nieuwe omgeving, waarbij we het externe WFH-model en het beperkte laboratoriumaanwezigheidsmodel omarmen. In veel opzichten is het een verlengstuk van de virtueel bedrijfsmodel dat we de afgelopen tien jaar hebben ontwikkeld op het gebied van geneesmiddelenonderzoek en -ontwikkeling of zo. Deze meer afgelegen omgeving heeft de productiviteit van de industrie niet op een betekenisvolle manier verminderd, zoals blijkt uit het tempo van de goedkeuring van nieuwe geneesmiddelen en de opwindende klinische vooruitgang.

De FDA CDER heeft in 53 2020 nieuwe medicijnen goedgekeurd, delen 2^nd plaats aller tijden met 1996 en een paar goedkeuringen achter het recordbrekende 2018. Dit gedurende een jaar waarin de FDA massaal vastzat voor de COVID-reactie. Er zijn nu een aantal geweldige nieuwe medicijnen beschikbaar voor patiënten: Trodelvy voor triple-negatieve borstkanker, Danyelza voor pediatrisch neuroblastoom, Risdiplam voor SMA en Tepezza voor oogziekte van de schildklier, om er maar een paar te noemen. Dit jaar zijn er weer veel nieuwe medicijnen goedgekeurd voor zeldzame ziekten, zoals Duchenne, progeria en andere. Met inbegrip van zeldzame vormen van kanker voldoet meer dan tweederde van de recente goedkeuringen aan de definitie van zeldzame ziekten. We zagen zelfs minstens twee medicijnen tegen infectieziekten tegen Ebola en Chagas.

Naast deze nieuw goedgekeurde geneesmiddelen stond 2020 vol met andere baanbrekende klinische updates uit de industriële pijplijn. Vijf van de meest indrukwekkende resultaten in een later stadium zijn: CRISPR Therapeutics en Vertex's CTX001 lieten opwindende resultaten zien proof-of-concept-gegevens bij sikkelcelziekte en transfusie-afhankelijke bèta-thalassemie met CRISPR-genbewerking; Myocardia's mavacamten afgeleverd verbeterde hartfunctie in een fase 3-studie, wat leidde tot de overname door BMS; VelosBio's VLS-101 toonde indrukwekkende activiteit bij zwaar voorbehandelde lymfomen, wat Merck ertoe aanzette om in actie te komen; Novartis' Iptacopan (LNP023) vertoonde geweldige Fase 2-activiteit bij het reguleren van complement bij zowel C3-glomerulopathie als paroxismale nachtelijke hemoglobinurie; en het sotatercept van Acceleron liet zien grote belofte op het gebied van pulmonale arteriële hypertensie.

Voortbouwend op hun vooruitgang vanaf 2019 (toen ik ze aanvankelijk in de recensie van vorig jaar noemde), zou ik ook willen benadrukken dat Tyk2 blijft schitteren op het gebied van psoriasis, SGLT2 blijft presteren op het gebied van nier- en hartziekten, en dat KRAS-gerichte programma's op het gebied van kanker blijven presteren. impress, die alle drie aanvullende Fase 3-gegevens in 2020 onthulden.

Dit zijn slechts enkele van de opwindende R&D-pijplijnen in de sector, maar benadrukken de modaliteitsexplosie die nog steeds voortduurt, aangezien ze genbewerking en celtherapie vertegenwoordigen, zowel actieve site- als allosterische kleine moleculen, antilichaam-medicijnconjugaten en Fc-fusie van de volgende generatie. biologische producten.

Met deze indrukwekkende wetenschappelijke achtergrond is het geen verrassing dat de biotech-kapitaalmarkten in 2020 een hoge vlucht namen. Nadat ze, zoals alle aandelenmarkten in maart 2020, waren ingestort toen de realiteit van de pandemie hard toesloeg, gingen de biotech-kapitaalmarkten de volgende maand in tranen uit. negen maanden.

Kortom, de biotechaandelenmarkten hadden hun beste jaar ooit, deels ondersteund door robuuste fusies en overnames. Hier zijn de samenvattende statistieken, met dank aan mijn goede vrienden bij Cowen & Company:

Elke grote biotechaandelenindex bereikte zijn All Time High in 2020, en sloot het jaar bijna bovenaan af. De gelijkgewogen SPDR Biotech ETF $XBI steeg in de loop van het jaar met bijna 50% en ruim 110% sinds maart, terwijl de NASDAQ Biotech Index met grotere kapitalisaties in die periodes respectievelijk ~25% en ~60% steeg. . Deze cijfers presteerden beter dan bijna alle andere sectoren op de markten.

Biotech-IPO's bereikten hun hoogste niveau ooit, zowel qua volume als dealactiviteit, wat een opbrengst van meer dan $14 miljard binnenhaalde via 74 deals. De gemiddelde opbrengst per deal is vorig jaar verdubbeld (tot $180 miljoen), waarbij de gemiddelde marktwaarde de ~$500 miljoen naderde. Dit niveau van IPO-activiteit is bijna 2.5x meer dan in 2019, wat ook een sterk jaar was voor beursintroducties. De beursintroductiemarkt stond simpelweg in brand – een product van de unieke context van 2020, maar ook van een decennium van evolutie op de beursintroductiemarkt zelf. En dan zijn nog niet eens alle SPAC-beursintroducties inbegrepen die dit jaar zijn gelanceerd om opkomende biotechbedrijven over te nemen.

De post-IPO-prestaties van de 2020-klasse met betrekking tot de aandelenreacties op de eerste dag en de eerste maand bereikten ook All Time Highs, met een gemiddelde prestatie die meer dan 25-40% hoger ligt dan de aanbiedingsprijs – en dat is elk jaar beter in minstens twintig jaar. Veel van deze nieuwe aanbiedingen hebben deze winsten in de maanden en kwartalen na hun beursintroductie behouden. Ruim 80% blijft boven hun IPO-aanbiedingsprijzen (hier); voor een historische vergelijking ligt dat doorgaans veel dichter bij de 50-60% voor een jaarlijks IPO-cohort (gerelateerde grafiek hier).

Ook de vervolgfinancieringen met eigen vermogen in de biotechnologie bereikten hun hoogste punt ooit, met 217 deals die meer dan $37 miljard opbrachten. Dit betekent dat er in 4 gemiddeld maar liefst 2020 deals per week werden geprijsd! De balansen van veel opkomende kleine biotechbedrijven zien er momenteel ongelooflijk sterk uit, wat een goed voorteken is voor robuuste R&D-financiering in 2021-2022.

Durfkapitaalfinanciering in de biotechnologie bereikte niet alleen een recordhoogte, maar het blies de marker weg.  Volgens voorlopige gegevens van Pitchbook ging in 26 ruim 2020 miljard dollar aan durfkapitaal naar Amerikaanse biotechbedrijven, waarbij verschillende kwartalen bovenaan de hitlijsten stonden wat betreft recordfinanciering (de “tsunami” in de eerste helft voortgezet in de tweede helft van het jaar). 2018 was het vorige record en bereikte slechts $19 miljard. Dit impliceert dat in de VS gevestigde particuliere biotechbedrijven in 500 $2020 miljoen per week ophaalden! Dit is ongeveer vijf keer groter dan wat we hadden aan het begin van de biotech-bull-cyclus in 5, een jaar dat destijds zeer robuust aanvoelde vergeleken met het decennium daarvoor.

Terwijl de aandelenmarkten floreerden, was de fusie- en overnamemarkt voor zowel grote als opkomende biotechbedrijven ook sterk in 2020: de overeenkomst van AZ om Alexion over te nemen voor $39 miljard, de overname van Immunomedics door Gilead voor $21 miljard, de overname van Myocardia door BMS voor $13 miljard, Momenta van J&J voor $6.5 miljard, om er maar een paar te noemen. Er werden ook veel kleinere namen uit het vroege ecosysteem verworven. Terwijl de aandelenmarkten enorm stegen, moest Pharma óf in actie komen en betalen, óf het mislopen. Deze fusie- en overnameactiviteit is een voortdurend bewijs van de veerkracht van het biofarmaceutische ecosysteem en heeft een ‘put’ gecreëerd achter veel small cap-aandelenkoersen. Deze steun voor fusies en overnames maakt duidelijk deel uit van de opleving op de aandelenmarkten.

Als we op een meer persoonlijke manier naar deze markten kijken, heeft Atlas Venture in 2020 ook een deel van de opwinding op de aandelenkapitaalmarkten ervaren toen we op de eerste rij zaten: in 3.7 kwam er ruim $2020 miljard aan nieuw kapitaal binnen in onze portefeuillebedrijven. We hebben $600 miljoen opgehaald in elf start- en Serie A-financieringen, nog eens $500 miljoen in serie B en later, vier beursintroducties/SPAC's brachten $800 miljoen op, en een tiental bedrijven haalden $1.8 miljard op aan publieke vervolgfinancieringen. We hadden ook vier fusies en overnames, waaronder Cadent en Vedere, beide van Novartis, Disarm van Lilly en LTI van Bial. Dankzij de veerkrachtige ondernemers waarmee we samenwerken was het een van onze sterkste jaren ooit. zoals hier samengevat in onze Onward & Upward nieuwsbrief.

De paradox van 2020 en gedachten over 2021

Als we even afstand nemen van de viering van deze euforische aandelenmarkten, is het moeilijk om je niet te laten schrikken door de ontkoppeling tussen biotechnologie en de Main Street-economie, met miljoenen werklozen, winkelpanden die hun deuren sluiten en enorme economische uitdagingen over de hele linie.

Het is een afvalcontainerbrand in 2020, maar we halen op elke maatstaf de All Time Highs? Waarom is er deze ontkoppeling?

Ten minste drie redenen, waarvan er verschillende in eerdere blogs zijn beschreven (hier, hier).

Ten eerste volgt biotechnologie geen conventionele bedrijfsmaatstaven en is daarom een ​​vreemd onderdeel van het ecosysteem van durfondernemingen. Data zijn de ultieme valuta van waarde in biotechnologie in de R&D-fase, in plaats van traditionele bedrijfsstatistieken (bijv. MRR, CAC, enz...). Hoewel typische bedrijfstakken vaak worden getroffen door acute veranderingen in de consumentenvraag (en pieken in de werkloosheid), waardoor hun belangrijkste prestatiemaatstaven veranderen, is dit op de korte termijn niet het geval voor de biofarmaceutische sector: we blijven nieuwe medicijnen stimuleren, terwijl we dit jaar hebben gedaan en waardecreërende gegevens hebben gegenereerd die ons vertrouwen geven in het op de markt brengen van nieuwe medicijnen. Bovendien wordt de impact van acute economische veranderingen op de daadwerkelijke verkoop van geneesmiddelen relatief gebufferd, omdat de ziektekostenverzekering de meeste medicijnen dekt. Dit zorgt voor een ontkoppeling van de conventionele economische cycli, en is een van de redenen waarom de biofarmaceutische sector tijdens financiële recessies vaak beter presteert dan andere sectoren.hier).

Ten tweede veerden alle aandelenmarkten vanaf maart op dankzij de vloed aan geld van de Federal Reserve. De enorme monetaire en begrotingssteun in het voorjaar zorgde voor optimisme op de aandelenmarkten, wat wellicht tot overboughtsituaties in sommige sectoren (zoals de WFH-economie) leidde. Nu de rente vandaag en in de nabije toekomst bijna nul is, en beleggers op zoek zijn naar betere rendementen, profiteren sectoren met een hogere bèta, zoals de biotechnologie, vaak vooral tijdens deze ‘risk-on’-periodes. Dit is zeker al sinds het voorjaar het geval en gaat nog steeds door.

Ten slotte hebben de eerder genoemde superioriteit van de wetenschap en het enorm positieve sentiment ten aanzien van biotechnologie tijdens deze pandemie de vraag naar de sector zeer sterk in de rug gedreven. Met COVID geassocieerde namen presteerden duidelijk beter in het algemeen, maar de hele sector draagt ​​bij aan de solide prestatie (hier). Anekdotisch genoeg is het ook duidelijk dat de belangstelling van de detailhandel ook in deze sector is overgestroomd, waardoor de vraag naar aandelen over de hele linie is gestegen.

Waar zal dit alles de biotechsector begin 2021 brengen?

Vanuit een ‘high water mark’-perspectief zijn de All Time Highs een lastige plek om te beginnen, maar er zijn voldoende redenen voor optimisme over de biotechmarkten nu we het nieuwe jaar ingaan: vooral de wetenschap en de biotechnologie blijven ons uit de problemen leiden. de wereldwijde COVID-pandemie, een sterk O&O-momentum rond nieuwe medische innovaties (inclusief innovaties met curatieve bedoelingen zoals gen- en celtherapieën), een enorm droog poeder op de balansen van opkomende biotechbedrijven, en de verwachting van robuuste fusies en overnames terwijl Big Pharma externe R&D blijft benutten om nieuwe, door de biotechnologie ontdekte medicijnen aan hun pijplijnen toe te voegen.

Maar er zijn zeker veel risico's. All Time Highs in de markt worden vaak gevolgd door correcties of tijdelijke terugtrekkingen, naarmate bedrijven in de sector “ingroeien” in hun waarderingsverwachtingen. We zagen correcties in de tweede helft van 2 en opnieuw in het vierde kwartaal van 2015, respectievelijk in de orde van grootte van 4% en 2018%. Ik verwacht er geen in 45, maar er zijn een paar mogelijke triggers voor een sectorbrede terugval. Een groot, onvoorspelbaar veiligheidsprobleem in verband met vaccins zou een grote zwarte zwaan negatief zijn, zowel voor de sector als voor de COVID-vooruitzichten. De gentherapie/bewerkingswereld zou een verslechtering van het sentiment kunnen zien als er zich bij deze benaderingen verdere veiligheids- of duurzaamheidsproblemen voordoen.

Een ander potentieel negatief risico is dat er door de nieuwe regering dramatischere hervormingen van de geneesmiddelenprijzen worden voorgesteld die de innovatie schaden (bijvoorbeeld door Amerikaanse medicijnen te koppelen aan lage referentieprijzen in Europa). Een bijkomend staartrisico is dat er sprake is van bedreigende federale “march-in-rechten” rond intellectueel eigendom het sociale contract rond de prijsstelling van geneesmiddelen, de bescherming van patenten en het aflopen ervan. Veranderingen in het belastingbeleid die langetermijninvesteringen ontmoedigen, zouden ook negatief zijn voor onze sector. Veel experts lijken de impact van deze beleidsterreinen buiten beschouwing te laten en voorspellen dat de nieuwe regering in 2021 prioriteit zal geven aan andere terreinen, maar de politiek heeft de neiging om te verrassen (in negatieve zin).

Verder dan de aandelenmarkten werktIk maak me ook zorgen over overfinanciering in de durfruimte: hebben we echt vijf keer betere ideeën dan vijf tot zeven jaar geleden? Er worden veel lemmingachtige concepten gefinancierd: heeft de wereld echt behoefte aan nog een CD5-gerichte celtherapie met slechts een schattige of subtiele twist? Ik weet het niet zeker. Op andere terreinen van het kankeronderzoek blijft het aantal I/O-gerelateerde programma's en bedrijven snel groeien, hoewel grotendeels bij gebrek aan gedifferentieerde werkzaamheid. Andere “hot” gebieden lijken overhyped in verhouding tot hun praktische toepassing, waarbij AI en Machine Learning bij het ontdekken van geneesmiddelen de meest prominente zijn. Ik ben er zeker van dat betere computationele benaderingen de R&D op het gebied van geneesmiddelen zullen bevorderen, maar we zijn nog niet dichtbij het vinden of ontwerpen van nieuwe medicijnen puur in de computer en direct over te gaan tot klinische studies.

Hoewel ik een eeuwige optimist ben (wat je tot op zekere hoogte moet zijn in de vroege fase van de biotechnologie), ben ik ook sceptisch over het feit dat de huidige enorme hoeveelheden kapitaal die vandaag de dag worden ingezet veel productieve discipline vertonen. De gezondheid van de kudde, zoals ik hier eerder beschreef, hangt af van een gedisciplineerde allocatie van kapitaal, wat een waardering en begrip vereist van de risico's in ons bedrijf en van de manier waarop deze kunnen worden beperkt. Ik ben er alleen niet zeker van dat de bredere risico's van de 'bloedende' wetenschap vandaag de dag volledig in de kapitaalmarkten zijn ingeprijsd als het gaat om de manier waarop die fondsen worden toegewezen.

Het allerbelangrijkste: zullen de miljarden aan nieuw kapitaal zich vertalen in meer medicijnen en dus in meer impactvolle waarde voor patiënten en aandeelhouders? Dit is de langetermijnvraag die we pas achteraf zullen weten.

Specifieke voorspellingen voor 2021 voor de biotechmarkt laat ik aan anderen over (zie hier de tot nadenken stemmende lijst van Brad Loncar), maar heb er vertrouwen in om drie dingen te zeggen. Ten eerste zal er, met zoveel geld aan de zijlijn, veel activiteit zijn op de particuliere en publieke kapitaalmarkten (dat wil zeggen dat de financieringsniveaus robuust zullen zijn, hoewel het moeilijk zal zijn om opnieuw de All Time Highs te bereiken). Ten tweede zullen we, met een groeiende industriële pijplijn van opwindende nieuwe medicijnen, ongetwijfeld veel zowel goed als slecht klinisch nieuws hebben. En ten derde verwacht ik veel onvoorspelbare macro- en sectorspecifieke curveballs, die, zoals altijd, zullen vereisen dat we onze voorspellingen zullen wijzigen – waardoor deze voorspellingen betwistbaar worden.

Na een paradoxaal 2020, hopen we op een geweldig 2021!

Bron: https://lifescivc.com