Menselijke mini-hersenen geënt in gewonde ratten herstelden hun gezichtsvermogen

Heruitgegeven door Plato

volgers: 0

Bijna tien jaar geleden schoten mini-hersenen de neurowetenschappen binnen met een flinke belofte: het zich ontwikkelende brein begrijpen en beschadigde hersenen herstellen.

Deze kleine klontjes hersenweefsel, die bekend staan als hersenorganoïden, ongeveer zo groot als een linze, lijken in niets op het orgaan van drie pond dat ons leven bestuurt. Maar onder de oppervlakte gedragen ze zich griezelig vergelijkbaar met de hersenen van een menselijke foetus. Hun neuronen vonken met elektrische activiteit. Ze integreren gemakkelijk met—en vervolgens beheersen-spieren, althans in een gerecht. Net als bij volwaardige hersenen, brengen ze nieuwe neuronen voort. Sommigen ontwikkelen zelfs de zeslaagse structuur van de menselijke cortex – de rimpelige, buitenste laag van de hersenen die denken, redeneren, beoordelen, spreken en misschien zelfs bewustzijn.

Toch houdt een kritische vraag neurowetenschappers bezig: kunnen deze Frankenstein-stukjes hersenweefsel daadwerkelijk een beschadigd brein herstellen?

A studies gepubliceerd Celstamcel deze maand geconcludeerd dat ze dat wel kunnen. Met behulp van hersenorganoïden gemaakt van menselijke cellen, transplanteerde een team onder leiding van Dr. Han-Chiao Isaac Chen van de Universiteit van Pennsylvania de minihersenen in volwassen ratten met aanzienlijke schade aan hun visuele cortex - het gebied dat het gezichtsvermogen ondersteunt.

In slechts drie maanden versmolten de minihersenen met de hersenen van de rat. Toen het team met zwaailichten voor de dieren scheen, spetterden de organoïden met elektrische activiteit. Met andere woorden, het menselijke minibrein ontving signalen van de ogen van de ratten.

Het is niet zomaar willekeurig geluid. Net als onze visuele cortex ontwikkelden sommige neuronen van de minihersenen geleidelijk een voorkeur voor licht dat in een bepaalde richting scheen. Stel je voor dat je naar een zwart-wit windmolentje kijkt terwijl je ogen wennen aan de verschillende bewegende strepen. Het klinkt simpel, maar het vermogen van je ogen om zich aan te passen, ook wel 'oriëntatieselectie' genoemd, is een geavanceerd niveau van visuele verwerking dat essentieel is voor hoe we de wereld waarnemen.

De studie is een van de eerste die aantoont dat mini-hersenweefsel kan integreren met een gewonde volwassen gastheer en de beoogde functie kan vervullen. Vergeleken met eerdere pogingen tot stamceltransplantatie, zouden de kunstmatige weefsels in de toekomst een beschadigd of degenererend deel van de hersenen kunnen vervangen, maar er blijven veel kanttekeningen.

"Neurale weefsels hebben het potentieel om delen van de gewonde hersenen opnieuw op te bouwen," zei Chen. “We hebben nog niet alles uitgewerkt, maar dit is een zeer solide eerste stap.”

Het mini-leven van een mini-brein

Hersenorganoïden hebben een geweldige rit gehad. Ze werden voor het eerst ontwikkeld in 2014 en trokken meteen de aandacht van neurowetenschappers als een ongekend model van de hersenen.

De quasi-hersenen zijn gemaakt van meerdere bronnen om verschillende delen van de hersenen na te bootsen. Een direct gebruik was om de technologie te combineren met iPSC's (geïnduceerde pluripotente stamcellen) om neurologische ontwikkelingsstoornissen, zoals schizofrenie of autisme, te bestuderen.

Hier worden de huidcellen van een patiënt weer getransformeerd in een stamcelachtige staat, die verder kan worden gegroeid tot een 3D-weefsel van hun hersenen. Omdat de persoon en het minibrein dezelfde genen delen, is het mogelijk om het brein van de persoon tijdens de ontwikkeling gedeeltelijk te dupliceren - en mogelijk op zoek te gaan naar nieuwe genezingen.

Sinds hun geboorte zijn mini-hersenen nu groter geworden in omvang, leeftijd en verfijning. Een grote sprong was een constante bloedtoevoer. Onze hersenen zijn nauw verweven met bloedvaten en voeden onze neuronen en neurale netwerken met zuurstof en voedingsstoffen om energie te leveren. De doorbraak kwam in 2017, toen verschillende teams aantoonden dat het transplanteren van menselijke organoïden in knaagdierhersenen de bloedvaten van de gastheer activeerde om het gestructureerde hersenweefsel te integreren en te "voeden", waardoor het zich verder kon ontwikkelen tot de ingewikkelde hersenarchitectuur in de gastheer. De studies veroorzaakte een vuurstorm van discussie binnen het veld, met zowel bio-ethici als onderzoekers die zich afvragen of menselijke organoïden de perceptie of het gedrag van een knaagdier kunnen veranderen.

Chen had een ander, zij het uitdagender idee. De meeste eerdere studies hebben mini-hersenen getransplanteerd tot jonge knaagdieren om de organoïden te voeden en hun fusie met de zich ontwikkelende hersenen te vergemakkelijken.

Volwassen hersenen daarentegen zijn veel meer geribbeld. Sterk met elkaar verweven neurale circuits - inclusief hun signalering en functies - zijn al gevestigd. Zelfs wanneer ze gewond zijn, wanneer de hersenen klaar zijn voor reparatie, kan het inbrengen van extra stukjes menselijke organoïde transplantaten als een pleister gebroken neurale circuits ondersteunen - of gevestigde circuits verstoren.

Chen's nieuwe studie stelde de theorie op de proef.

Een onverwachte fusie

Om te beginnen kweekte het team hersenorganoïden met een hernieuwbare menselijke stamcellijn. Met behulp van een eerder gevalideerd chemisch recept werden de cellen overgehaald tot minihersenen die de voorste delen van de cortex (rond het voorhoofd) nabootsen.

Op dag 80 zag het team rudimentaire corticale lagen in de organoïde, samen met cellen die waren georganiseerd op een manier die leek op een zich ontwikkelend brein. Vervolgens transplanteerden ze de organoïden in de beschadigde visuele cortex van jonge volwassen ratten.

Slechts een maand na de transplantatie fuseerden de bloedvaten van de gastheer met het menselijke weefsel, voorzagen het van de broodnodige zuurstof en voedingsstoffen en lieten het verder groeien en rijpen. De minihersenen ontwikkelden een groot aantal verschillende hersencellen - niet alleen neuronen, maar ook "ondersteunende" hersencellen zoals astrocyten en gespecialiseerde immuuncellen genaamd microglia. De laatste twee zijn verre van overbodig: ze zijn betrokken bij hersenveroudering, de ziekte van Alzheimer, ontstekingen en cognitie.

Maar kan het getransplanteerde menselijke mini-brein functioneren in een rat?

In een eerste test gebruikte het team een populaire tracer om de verbindingen tussen de organoïde en het oog van het dier in kaart te brengen. Vergelijkbaar met een kleurstof, is de tracer een virus dat springt tussen neurale verbindingen - nagesynchroniseerde synapsen - terwijl het een eiwit draagt dat heldergroen gloeit onder een fluorescentiemicroscoop. Net als een gemarkeerde route op Google Maps, was de lichtstroom duidelijk helemaal verbonden met het getransplanteerde minibrein, wat betekent dat het circuit via meerdere synapsen was verbonden met de ogen van de ratten.

Tweede vraag: kan het getransplanteerde weefsel de rat helpen "zien"? Bij zes van de acht dieren veroorzaakte het in- of uitschakelen van de lichten een elektrische reactie, wat suggereert dat de menselijke neuronen reageerden op stimulatie van buitenaf. Het patroon van de elektrische activiteit leek op het natuurlijke patroon in de visuele cortex, "wat suggereert dat organoïde neuronen een vergelijkbaar potentieel hebben voor lichtgevoeligheid voor visuele cortexneuronen", aldus de auteurs.

In een andere test ontwikkelden de transplantaten "kieskeurige" neuronen die de voorkeur gaven aan een specifieke oriëntatieselectiviteit voor licht - een eigenaardigheid ingebed in ons vermogen om de wereld waar te nemen. Bij testen met verschillende lichtroosters die van zwart naar wit flikkerden, bootste de algehele voorkeur van de geënte neuronen die van normale, gezonde neuronen na.

“We zagen dat een groot aantal neuronen in de organoïde reageerden op specifieke oriëntaties van licht, wat ons het bewijs geeft dat deze organoïde neuronen niet alleen in staat waren om te integreren met het visuele systeem, maar ook in staat waren om zeer specifieke functies van het visuele systeem over te nemen. cortex,' zei Chen.

Plug-and-play hersenweefsel?

De studie toont aan dat mini-hersenen snel neurale netwerken kunnen opzetten met de hersenen van de gastheer, veel sneller dan het transplanteren van individuele stamcellen. Het suggereert een krachtig gebruik van de technologie: het repareren van beschadigde hersenen met een ongekende snelheid.

Er blijven veel vragen. Ten eerste werd de studie uitgevoerd bij ratten die immunosuppressiva kregen toegediend om afstoting te remmen. De hoop voor mini-hersenen is dat ze worden gekweekt uit de eigen cellen van een patiënt, waardoor de noodzaak van immunosuppressiva overbodig wordt - een hoop die nog volledig moet worden getest. Een ander probleem is hoe de "leeftijd" van het minibrein het beste kan worden afgestemd op die van zijn gastheer, om de intrinsieke neurale signalen van de persoon niet te verstoren.

De volgende stap van het team is om andere beschadigde hersengebieden te ondersteunen met behulp van minihersenen, met name schade als gevolg van degeneratie door ouderdom of ziekte. Het toevoegen van niet-invasieve technologieën, zoals neuromodulatie of visuele "rehabilitatie" van de neuronen, zou het transplantaat verder kunnen helpen integreren in het circuit van de gastheer en mogelijk hun functie verbeteren.

"Nu willen we begrijpen hoe organoïden kunnen worden gebruikt in andere gebieden van de cortex, niet alleen de visuele cortex, en we willen de regels begrijpen die bepalen hoe organoïde neuronen integreren met de hersenen, zodat we dat proces beter kunnen beheersen en laat het sneller gebeuren, 'zei Chen.

Krediet van het beeld: Jgamadze et al.