ホーム > イベント > トロント大学の研究者が、筋肉特異的なmRNA送達を示し、オフターゲット効果を軽減する新しい脂質ナノ粒子を発見:研究結果は組織特異的なイオン化脂質の生成に大きく貢献し、mRNAワクチンの設計原理の再考を促す
A team of researchers based at the University of Toronto’s (U of T) Leslie Dan Faculty of Pharmacy has discovered a novel ionizable lipid nanoparticle, iso-A11B5C1, that enables muscle-focused mRNA delivery while minimizing off-target delivery to other tissues.
CREDIT |
要約:
トロント大学(U of T)レスリー・ダン薬学部を拠点とする研究者チームは、他の組織へのオフターゲット送達を最小限に抑えながら、筋肉に集中したmRNA送達を可能にする新規のイオン化脂質ナノ粒子を発見した。研究チームはまた、研究で調査した脂質ナノ粒子によって送達されたmRNAが、概念実証の黒色腫がんワクチンとして強力な細胞レベルの免疫反応を引き起こすことも示した。
トロント大学の研究者が、筋肉特異的なmRNA送達を示し、オフターゲット効果を軽減する新しい脂質ナノ粒子を発見:研究結果は組織特異的なイオン化脂質の生成に大きく貢献し、mRNAワクチンの設計原理の再考を促す
トロント、カナダ |投稿日: 8 年 2023 月 XNUMX 日
この研究はテキサス大学レスリー・ダン薬学部助教授のボーウェン・リー氏が主導したもので、今週米国科学アカデミー紀要(PNAS)に掲載された。
iso-A11B5C1 と呼ばれるこの新しい脂質ナノ粒子は、筋肉組織において優れた mRNA 送達効率を示すとともに、肝臓や脾臓などの臓器における意図しない mRNA 翻訳を最小限に抑えます。さらに、研究結果では、このナノ粒子を配合した mRNA を筋肉内投与すると、リンパ節で観察される発現が限られているにもかかわらず、強力な細胞性免疫応答が引き起こされることが示されています。
「私たちの研究は、リンパ節を直接標的にしたりトランスフェクトしたりしなくても、mRNA脂質ナノ粒子が細胞免疫応答を効果的に刺激し、強力な抗腫瘍効果を生み出すことができることを初めて示しました」とLi氏は述べた。 「この発見は従来の理解に疑問を投げかけ、免疫細胞における高いトランスフェクション効率が癌に対する効果的なmRNAワクチンを開発する唯一の道ではない可能性を示唆しています。」
オフターゲット効果を軽減することは、潜在的な治療法の安全性を高めるための重要なステップです
LNP とも呼ばれる脂質ナノ粒子は、最近の世界的パンデミック中に世界中で使用された COVID-19 mRNA ワクチンなどの mRNA ベースの治療を提供するために不可欠です。しかし、多くの LNP 設計では、肝臓や心臓などのターゲット外の組織や器官で誤って大量の mRNA 発現が生じる可能性があり、多くの場合、治療可能ではあるが望ましくない副作用が発生します。幅広い疾患を治療できる可能性がある mRNA 療法の安全性を向上させようとする動きは、これらのオフターゲット効果を最小限に抑えるように設計された LNP が緊急に必要であることを意味すると、ガードナー早期キャリアの最近の受賞者でもあるリー氏は説明します。研究者賞。
新しい研究は、マサチューセッツ州に本拠を置くバイオテクノロジー企業モデルナが開発した現在のベンチマークLNPと比較して、iso-A11B5C1が高レベルの筋肉特異的mRNA送達効率を実証したことを示した。また、感染症の治療に使用されるワクチンで見られるものとは異なる種類の免疫反応も引き起こしました。 「興味深いことに、iso-A11B5C1は、通常、現在の抗体に焦点を当てたワクチンの中心となる、より低い体液性免疫応答を引き起こしましたが、依然として同等の細胞性免疫応答を誘発しました。この発見により、私たちのチームは、細胞性免疫が極めて重要な役割を果たす黒色腫モデルにおける潜在的ながんワクチン候補としてこれをさらに研究することになりました」とリー氏は述べた。
この研究を実施した学際的研究チームには、T大学生体医工学研究所の博士課程研修生であるJingan Chen氏と、Li研究室の博士研究員でT大学の学際的組織であるPRiMEの研究員であるYue Xu氏が含まれています。精密医療イニシアチブ。 「iso-A11B5C1 は体液性免疫を誘発する能力が限られていましたが、筋肉内注射を通じて効果的に細胞性免疫応答を開始しました」とチェン氏は述べています。 「iso-A11B5C1で観察された実質的な抗腫瘍効果は、iso-AXNUMXBXNUMXCXNUMXががんワクチン開発の有力な候補として期待されることを強調しています。」
新しいプラットフォームにより、より迅速かつ正確な脂質設計が可能になります
研究チームは、さらなる試験のために化学的に多様な脂質を迅速に作成するために開発された高度なプラットフォームを使用して、iso-A11B5C1 を特定しました。研究の一環として新たに導入されたこのプラットフォームは、治療に応用される可能性が高いイオン化脂質の作成プロセスを合理化することで、以前の研究で見られたいくつかの課題を克服します。 12 つの異なる官能基を迅速に組み合わせることで、数百から数千の化学的に多様なイオン化脂質を XNUMX 時間以内に合成できます。 「ここで私たちは、一段階の化学反応でイオン性液体を合成する強力な戦略を報告します」と Xu 氏は述べています。 「このプラットフォームは、今後の脂質設計および評価プロセスの指針となる可能性のある新しい洞察を提供し、この分野が新しいレベルの速度、精度、洞察で RNA 送達の課題に取り組むことを可能にします。」
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