私たちはタンパク質を不変の 3D 彫刻として考えることがよくあります。
それは正しくありません。 多くのタンパク質は、生物学的ニーズに応じてねじれたり形状を変えたりするトランスフォーマーです。 XNUMX つの構成では、脳卒中や心臓発作による有害な信号が伝播する可能性があります。 別のものは、結果として生じる分子カスケードをブロックし、害を制限する可能性があります。
ある意味、タンパク質は生物学的トランジスタのように機能し、体の分子「コンピューター」の根元にあるオンオフスイッチによって、外部および内部の力やフィードバックにどのように反応するかを決定します。 科学者たちは、私たちの体がどのように機能するかを解明するために、これらの形状を変化させるタンパク質を長い間研究してきました。
しかし、なぜ自然だけに頼るのでしょうか? 生物学的宇宙では未知の生物学的「トランジスタ」をゼロから作成できるのでしょうか?
AIを入力してください。 複数の深層学習手法により、すでにタンパク質の構造を正確に予測できます。半世紀かけて実現した画期的な成果。 ますます強力なアルゴリズムを使用したその後の研究では、進化の力によって解き放たれた幻覚を示すタンパク質構造が明らかになりました。
しかし、これらの AI 生成の構造には欠点があります。非常に複雑ではあるものの、そのほとんどは完全に静的であり、本質的には時間の中で凍結された一種のデジタルタンパク質彫刻です。
新しい研究 in 科学 今月は、デザイナー プロテインに柔軟性を追加することで、これまでの常識を打ち破りました。 新しい構造は、制限のない曲芸師ではありません。 ただし、デザイナータンパク質は、外部の生物学的「ロック」に応じて、開いた構成または閉じた構成のヒンジを考えてください。0 つの異なる形態に安定化できます。 各状態はコンピュータの「1」または「XNUMX」に似ており、その後セルの出力が制御されます。
研究著者であるワシントン大学のフロリアン・プレトリウス博士は、「以前は、XNUMXつの安定した構造を持つタンパク質しか作成できませんでした」と述べた。 「今、私たちはついに動くタンパク質を作ることができるようになり、驚くべき範囲の応用が開かれるはずです。」
主著者の David Baker 博士は次のようなアイデアを持っています。「環境中の化学物質に反応するナノ構造の形成からドラッグデリバリーへの応用まで、私たちはその可能性を活用し始めたばかりです。」
AIで作られたタンパク質のマリアージュ
簡単な生物学 101。
タンパク質は私たちの体を構築し、動かします。 これらの高分子は DNA から旅を始めます。 遺伝情報は、タンパク質の構成要素であるアミノ酸に翻訳されます。これは、糸状のビーズのようなものです。 次に、各紐が複雑な 3D 形状に折り畳まれ、一部の部分が他の部分とくっつきます。 二次構造と呼ばれる、いくつかの構成はツイズラーのように見えます。 カーペットのようなシートに織り込むものもあります。 これらの形状はさらに相互に構築され、高度に洗練されたタンパク質構造を形成します。
タンパク質がどのようにその形状を獲得するかを理解することで、新しいタンパク質をゼロから設計し、生物学的世界を拡大し、ウイルス感染やその他の病気に対する新しい武器を作成できる可能性があります。
2020 年に遡ると、DeepMind の AlphaFold と David Baker lab の RoseTTAFold は、アミノ酸配列のみに基づいてタンパク質の構造を正確に予測することで、構造生物学のインターネットを突破しました。
それ以来、AI モデルは科学的に既知の、そして未知のほぼすべてのタンパク質の形状を予測してきました。 これらの強力なツールはすでに生物学研究を再構築しており、科学者が潜在的なターゲットを迅速に特定するのに役立ちます。 抗生物質耐性との戦い、を勉強してください 私たちのDNAの「住まい」, 新しいワクチンを開発する あるいは、脳を破壊する病気に光を当てることさえできます。 パーキンソン病.
その後、衝撃的な出来事が起こりました。DALL-E や ChatGPT などの生成 AI モデルは、魅力的な展望をもたらしました。 単にタンパク質の構造を予測するのではなく、 AIに夢を持たせる まったく斬新な 代わりにタンパク質の構造? ホルモンに結合してカルシウムレベルを調節するタンパク質から、 人工酵素 生物発光を触媒する研究で、最初の結果は熱狂を呼び起こし、AI 設計のタンパク質の可能性は無限であるように思われました。
これらの発見の主導権を握っているのはベイカー研究所です。 RoseTTAFold をリリースした直後、彼らは、タンパク質上の機能部位(タンパク質が他のタンパク質、薬物、または抗体と相互作用する場所)を特定するアルゴリズムをさらに開発し、科学者による研究への道を切り開きました。 思いつく 彼らがまだ想像していない新しい薬。
しかし、柔軟性というものが欠けていました。 多数のタンパク質は形状を「コードシフト」して、生物学的メッセージを変化させます。 その結果は文字通り生か死を左右する可能性があります。たとえば、Bax と呼ばれるタンパク質です。 形を変える 細胞死を引き起こす立体構造に変化します。 アルツハイマー病に関与するタンパク質であるアミロイドベータは、脳細胞に損傷を与えると異なる形状をとることで知られています。
同様のフリップフロップタンパク質を幻覚させる AI は、これらの生物学的難題の理解と再現に私たちを近づけ、新しい医療解決策につながる可能性があります。
ヒンジ、ライン、シンカー
XNUMX つのタンパク質を原子レベルで設計し、それが生きた細胞内で機能することを期待するのは困難です。 XNUMX つの構成を備えたものを設計するのは悪夢です。
大まかな例えとして、雲の中の氷の結晶が、最終的にはそれぞれ構造が異なる雪の結晶になることを考えてみましょう。 AI の仕事は、同じアミノ酸の「氷の結晶」を使用して、XNUMX つの異なる「雪の結晶」の間で移行できるタンパク質を作成することであり、各状態は「オン」または「オフ」のスイッチに対応します。 さらに、タンパク質は生きた細胞内でうまく機能する必要があります。
チームはいくつかのルールから始めました。 まず、人間の横顔が立っているか座っているかのように、各構造は XNUMX つの状態で大きく異なって見える必要があります。 研究チームは、原子間の距離を測定することでこれを確認できると説明した。 第二に、変化は迅速に起こる必要があります。 これは、タンパク質が完全に広がることができず、再びつなぎ合わせて別の形状にすることができ、時間がかかることを意味します。
次に、機能性タンパク質の基礎となるガイドラインがいくつかあります。それは、両方の状態の体液とうまく調和する必要があります。 最後に、入力と出力に応じて形状を変えるスイッチとして機能する必要があります。
「これらの特性を XNUMX つのタンパク質システムですべて満たすことは困難です」と研究チームは述べています。
AlphaFold、Rosetta、proteinMPNN を組み合わせて使用すると、最終的なデザインはヒンジのように見えます。 これには、互いに相対的に移動できる XNUMX つの硬い部分があり、もう XNUMX つの部分は折りたたまれたままになります。 通常、タンパク質は閉じています。 引き金となるのは、ヒンジに結合してその形状変化を引き起こす小さなペプチド (アミノ酸の短い鎖) です。 これらのいわゆる「エフェクターペプチド」は、特異性を考慮して慎重に設計されており、オフターゲット部分を捕捉する可能性が低くなります。
研究チームは最初に、複数のヒンジ設計に暗闇で光るトリガーペプチドを追加しました。 その後の分析により、トリガーが簡単にヒンジを掴んだことが判明しました。 タンパク質の構造が変化しました。 健全性チェックとして、その形状は AI 分析を使用して事前に予測されたものでした。
エフェクターの有無にかかわらず、タンパク質設計の結晶構造を使用した追加の研究により、結果がさらに検証されました。 これらのテストでは、ヒンジを機能させる設計原則と、ある状態を別の状態に変化させるパラメータも突き止めました。
持ち帰りは? AI は XNUMX つの異なる状態のタンパク質を設計できるようになり、基本的には合成生物学用の生物学的トランジスタを構築できます。 現時点では、このシステムは研究でカスタム設計されたエフェクターペプチドのみを使用しているため、研究と臨床の可能性が制限される可能性があります。 しかし研究チームによると、この戦略は、血糖の調節に関与するタンパク質に結合したり、組織内の水分を調節したり、脳活動に影響を与えたりするペプチドなどの天然ペプチドにも拡張できるという。
「電子回路のトランジスタと同様に、スイッチを外部出力および入力に接続してセンシングデバイスを作成し、それをより大きなタンパク質システムに組み込むことができます」と研究チームは述べています。
研究著者のフィリップ・レオン博士は、「トランジスタがエレクトロニクスを変革したのと同じように、これはバイオテクノロジーに革命をもたらす可能性がある」と付け加えた。
画像クレジット: Ian C Haydon/UW Institute for Protein Design
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