מפת Pangenome הראשונה לוכדת את ההיקף המלא של המגוון הגנטי האנושי

הועלה מחדש על ידי אפלטון

עוקב: 0

חשבו על הטיוטה הראשונה של הגנום האנושי כעל ספר. פורסם רק אחרי תחילת המאה, הגנום האנושי סלל את הדרך לטיפולים טרנספורמטיביים. עריכת גנים ו טיפולים גנטיים כעת נלחם במחלות שלא ניתן היה לטפל בהן בעבר. השוואת האותיות הגנטיות A, T, C ו-G לאלו של בני הדודים האבולוציוניים הקרובים ביותר שלנו חושפת את שורשי האבולוציה והאינטליגנציה שלנו.

אבל למה, או למי, מתייחס "שלנו"?

בשל אילוצים טכנולוגיים, גנום הייחוס הנוכחי הורכב מגושים של DNA רצף מקומץ אנשים, בעיקר ממוצא אירופאי ואפריקאי. אף על פי שלא יסולא בפז עבור ציד מחלות גנטיות, "ספר האנושות" כמעט ולא כולל את המגוון הגנטי של אנשים ברחבי העולם.

מחקר חדש פורסם ב טבע עושה את הצעד הראשון להרחבת היקפו. כעשור בהתהוות, המחקר תפס את הגנום של 47 אנשים מאסיה, אפריקה, אמריקה ואירופה. המאמץ ההרקולאני רצף בסך הכל 94 גנומים, אחד עבור כל קבוצת כרומוזומים עבור כל אדם.

התוצאה הסופית היא הטיוטה הראשונה של ה"פנגנום" האנושי - אוסף של נתונים גנטיים מכל פרט שנאסף בקפידה להתייחסות אחת. במקום ספר, מבנה הנתונים החדש הוא כעת ספרייה, לוכדת את ההיסטוריה הגנטית העשירה של בני אדם ברחבי העולם.

"זה כמו לעבור מטלוויזיה בשחור-לבן ל-1080p," אמר ד"ר קיאולו פוקס מאוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו, שלא היה מעורב במחקר.

המחקר הוא חלק מה קונסורציום התייחסות פנגנום אנושי (HPRC), פרויקט בינלאומי שאפתני שהושק בשנת 2019 כדי ללכוד את המגוון של המינים שלנו לתוך מילון עיון מקיף. הרחק מעיסוק אקדמי, התייחסות מגוונת עוזרת למדענים לחדד את הקשרים הגנטיים למחלות, ללא קשר למוצאם.

"זו התקדמות יוצאת דופן... היא הופכת את התמונה של השונות הגנטית האנושית למדויקת יותר ושלמה יותר," אמר ד"ר משעל סוהיל מהאוניברסיטה האוטונומית הלאומית של מקסיקו, שלא היה מעורב במחקר.

התוכנית הגנטית של החיפוש אחר האנושות

הטיוטה הראשונה של הגנום האנושי הייתה ניצחון. אבל כשמונה אחוזים מהפרטים חסרים, הוא גם הכיל הטיה.

במחקרים גנטיים, מדענים מתאימים לעתים קרובות את הגנום של החולים לגנום הייחוס כדי לצוד וריאנטים של DNA הגורמים למחלות. אבל בדומה לבדיקת שגיאות הקלדה באמצעות מילון, התהליך סובל אם המילון אינו שלם, או אם הוא מכיל רק גרסה אחת של האיות של מילה ("הומור" אמריקאי לעומת "הומור" בריטי, למשל).

ללא אטלס DNA מגוון מלא, קשה לפענח גנים הקשורים למחלות נדירות - במיוחד כאשר מעורבים מספר גנים, או אם התשובות קבורות בתוך מבני DNA מורכבים ייחודיים לאוכלוסייה מסוימת.

ואז יש את הבעיה של אבחון וטיפולים. מנבאים לסרטן, לדוגמה, אולי לא יפעלו באותה מידה עבור בעלי מורשת אסיה ואפריקאית, מכיוון שהם פותחו תוך שימוש בהתייחסות גנומית אירופאית ברובה.

מודעים היטב לשיהוקים הללו, מדענים הוסיפו לטיוטה הראשונה במשך עשרות שנים, עם העדכון האחרון GRCh38 שפורסם ב-2017. למרות שהוא מכיל DNA מ-20 אנשים, מסד הנתונים נשלט על ידי אדם אחד עם למעלה מ-70 אחוז תרומה. בשנה שעברה, עוד קבוצה שוחרר מפה שלכדה למעשה את כל הגנום האנושי - אבל רק אחד.

למרות ש"הישג גדול, אף גנום אחד לא יכול לייצג את המגוון הגנטי של המין שלנו", אמרו המחברים.

מפת רכבת תחתית גנטית

המחקר החדש הוא הצעד הראשון להרחבת ההיקף. הצוות אסף רצפי DNA מ-47 פרטים והוריהם מכל היבשות מצפים לאנטארקטיקה. מכיוון שלכל אדם יש שתי קבוצות של כרומוזומים, כולם יחד רצפו 94 מכלולי גנום.

בשל אילוצים טכנולוגיים, מדענים עדכנו מזמן את ההתייחסות ל-GRCh3 במעין עריכת העתקה ביולוגית: תיקון שגיאות קטנות, השלמת פערים או הוספת גרסאות חדשות. רוב הנתונים החדשים הם רצפי DNA קצרים מאנשים שונים מההפניה. אבל אורכם הקצר מקשה על מיקום נכון של הנתונים לגנום הייחוס.

בשל הבעיות הללו, "ייתכן שפספסנו יותר מ-70 אחוז מהווריאציות המבניות במחקרים מסורתיים של רצף גנום שלם," כתב הקבוצה.

הודות להתפוצצות של כלים גנטיים חדשניים בעשור האחרון, עם זאת, כעת ניתן ללכוד קריאות DNA ארוכות יותר מאדם. כמו התמודדות עם פאזל של 1,000 חלקים לעומת פאזל עם 100 חלקים בלבד, הקריאה הארוכה יותר מקלה בהרבה על הרכבת החלקים לרצף גנומי מלא בדיוק. בסך הכל, המחקר החדש הוסיף 119 מיליון זוגות בסיסים - היחידה הבסיסית של DNA - למסד הנתונים הקיים של GRCh38 של 3.2 מיליארד.

השלב הבא היה לסכסך את מערך הנתונים העצום לכדי אטלס ניתן לפענוח.

כאן, הצוות השתמש בשיטת גרפים חכמה, מקבילה לזו של מפת רכבת תחתית עם מספר סניפים. רצפים גנטיים משותפים מתכנסים לקו אחד. ב"עצירות" מסוימות שבהן הרצפים הגנטיים שונים, הם מתפצלים לקווים נפרדים. חלקם עשויים בסופו של דבר להתכנס מחדש לקו משותף נוסף של רצפים משותפים. בסך הכל, הגרף מקל יחסית להקניט אזורים של DNA המשותפים למספר אנשים וללכוד את אלה הייחודיים לכל אדם.

התוצאה הסופית היא הטיוטה הראשונה של הפנגנום האנושי.

גילוי מתוך מגוון

בהוכחת הרעיון, הפנגנום הוכיח את ערכו שתיים מחקרים שהתמקד באזורים גנטיים שקודם לכן היה קשה לחקור. המכונה אזורי DNA חוזרים, נתחי החומר הגנטי האלה הם כמו חלקי פאזל דומים להחריד, מה שמקשה על הכנסתם במדויק למכלול הגנומי הגדול יותר.

עם זאת, הם עשויים גם להחזיק את המפתח להנדסת תאי קו הנבט והאבולוציה של המין האנושי. אזורים אלה עומדים באופן קריטי בבסיס תהליך המסייע בפיתוח זרע וביצית בריאים, אך בעבר היה קשה לחקור אותם. באמצעות הפנגנום, מחקר אחד מצא הבדלים גדולים באופן שבו מקטעי גנים אלה משתכפלים ומתערבים לפי הסדר בין פרטים.

"מרגש לראות אפיון מדויק של כפילויות סגמנטליות, מכיוון שרצפים משוכפלים יכולים לתדלק את התפתחותם של תפקידים חדשים, מיוחדים עבור גן." אמר דרס. Brain McStay מאוניברסיטת גאלווי, אירלנד, והאקון ג'ונסון ב-deCODE genetics ברייקיאוויק, איסלנד, שלא היו מעורבים במחקר.

הפנגנום עשוי גם לשפוך אור על "חומר אפל" גנומי שאינו מיוצג בהתייחסות GRCh38. על ידי לכידת נוף גנטי מגוון בהרבה, נוכל אולי למצוא מוטציות נדירות אך תוצאתיות שמובילות למחלות.

המחקרים האלה הם רק טעימה ממה שעתיד לבוא. הפנגנום משוחרר למדענים כמשאב לשימוש במחקרים שלהם.

המפה היא רק הטיוטה הראשונה. אבל הצוות כבר מחפש להרחיב את מערך הנתונים, במטרה להגיע ל-350 אנשים עד השנה הבאה. הקונסורציום גם מרחיב באופן פעיל את שיתופי הפעולה שלו לאזורים אחרים בעולם שאינם מיוצגים באופן מסורתי, כמו חלקים מהמזרח התיכון ואנשים המשתייכים לקבוצות שוליים.

ללמוד את הסופר ד"ר אימיר קני בבית הספר לרפואה איכאן בהר סיני, כשהפרויקט מתקדם, שקיפות, פרטיות ואתיקה הם המפתח.

"אנו מכירים בכך שעבודה זו נמצאת בחזית המחקר הגנומי ויש לה תכונות ספציפיות, כולל גישה פתוחה לנתונים", היא אמר. "[פרטים אלה] מחייבים התייחסות רבה, וכי הבקשות יכולות להעלות סוגיות אתיות, משפטיות וחברתיות".

תמונת אשראי: דאריל לאה/NHGRI