מדענים משדלים חיידקים לייצר חלבונים אקזוטיים שלא נמצאים בטבע

הועלה מחדש על ידי אפלטון

עוקב: 0

לטבע יש מתכון קבוע להכנת חלבונים.

שלישיות של אותיות DNA מתורגמות ל-20 מולקולות הנקראות חומצות אמינו. אבני הבניין הבסיסיות הללו מחוברות יחדיו למגוון מסחרר של חלבונים המרכיבים את כל היצורים החיים. חלבונים יוצרים רקמות גוף, מחייה אותן כאשר ניזוק, ומכוונים את התהליכים המורכבים ששומרים על פעולתו הפנימית של גופנו פועלת כמו מכונות משומנות היטב.

חקר המבנה והפעילות של חלבונים יכול לשפוך אור על מחלות, להניע התפתחות תרופות ולעזור לנו להבין תהליכים ביולוגיים מורכבים, כמו אלו הפועלים במוח או הזדקנות. חלבונים הופכים חיוניים גם בהקשרים לא ביולוגיים, כמו למשל, בייצור של דלק ביולוגי ידידותי לאקלים.

אולם עם רק 20 אבני בניין מולקולריות, האבולוציה בעצם שמה גבול על מה שחלבונים יכולים לעשות. אז מה אם נוכל להרחיב את אוצר המילים של הטבע?

על ידי הנדסת חומצות אמינו חדשות שלא נראו בטבע ושילובן בתאים חיים, חלבונים אקזוטיים יכולים לעשות יותר. לדוגמה, הוספת חומצות אמינו סינתטיות לתרופות המבוססות על חלבון - כמו אלה לאימונותרפיה - עלולה לשנות מעט את המבנה שלהן כך שיחזיקו מעמד זמן רב יותר בגוף. יעילים יותר. חלבונים חדשים גם פותחים את הדלת לתגובות כימיות חדשות המלעיסות פלסטיק או חומרים מתכלים יותר עם תכונות שונות.

אבל יש בעיה. חומצות אמינו אקזוטיות לא תמיד תואמות את המנגנון של התא.

מחקר חדש in טבע, בהובלת המומחה לביולוגיה סינתטית ד"ר ג'ייסון צ'ין במעבדת המועצה למחקר רפואי לביולוגיה מולקולרית בקיימברידג', בריטניה, קירבה מעט את החלום. באמצעות מסך מולקולרי שפותח לאחרונה, הם מצאו והחדירו ארבע חומצות אמינו אקזוטיות לחלבון בתוך תאי חיידקים. החיידקים היו מועדפים תעשייתיים להוצאת אינסולין ותרופות אחרות המבוססות על חלבון, והם קיבלו בקלות את אבני הבניין האקזוטיות כשלהם.

כל הרכיבים החדשים שנוספו שונים מאלה הטבעיים של התא, כלומר התוספות לא הפריעו לתפקוד הרגיל של התא.

"זה הישג גדול להעביר את הקטגוריות החדשות הללו של חומצות אמינו לחלבונים", ד"ר צ'אנג ליו מאוניברסיטת קליפורניה, אירווין, שלא היה חלק מהמחקר, אמר לי מדע.

מבוי סתום סינטטי

הוספת חומצות אמינו אקזוטיות לתוך יצור חי היא סיוט.

דמיינו את התא כעיר, עם מספר "מחוזות" הממלאים את תפקידיהם. הגרעין, המעוצב כמו בור של משמש, מכיל את השרטוט הגנטי שלנו שנרשם ב-DNA. מחוץ לגרעין, מפעלים לייצור חלבונים הנקראים ריבוזומים מתנדנדים. בינתיים, שליחי RNA מזמזמים בין השניים כמו רכבות מהירות המעבירות מידע גנטי כדי להפוך לחלבונים.

כמו DNA, ל-RNA יש ארבע אותיות מולקולריות. כל צירוף של שלוש אותיות יוצר "מילה" המקודדת חומצת אמינו. הריבוזום קורא כל מילה ומזמן את חומצת האמינו הקשורה למפעל באמצעות מולקולות העברה RNA (tRNA) כדי לתפוס אותן.

מולקולות ה-tRNA מותאמות במיוחד לקלוט חומצות אמינו מסוימות עם סוג של "דבק" חלבוני מאוד ספציפי. לאחר ההסעה לתוך הריבוזום, חומצת האמינו נלקחת ממולקולת הנשא שלה ותופרת למחרוזת חומצות אמינו שמתפתלת לצורות חלבון מורכבות.

ברור שהאבולוציה הקימה מערכת מתוחכמת לייצור חלבונים. באופן לא מפתיע, הוספת רכיבים סינתטיים אינה פשוטה.

בשנות השבעים, מדענים מצאו דרך לחבר חומצות אמינו סינתטיות לנשא בתוך מבחנה. לאחרונה, הם עשו זאת התאגד חומצות אמינו לא טבעיות לחלבונים בתוך תאי חיידקים על ידי חטיפת המפעלים הפנימיים שלהם מבלי להשפיע על תפקוד התא התקין.

מעבר לחיידקים, סנטר ועמיתים בעבר tRNA פרוץ וה"דבק" המקביל שלו - הנקרא tRNA synthetase - כדי להוסיף חלבון אקזוטי לתאי מוח של עכבר.

חיווט מחדש של מכונות בניית החלבון של התא, מבלי לשבור אותה, דורש איזון עדין. התא זקוק לנשאי tRNA מתוקנים כדי לתפוס חומצות אמינו חדשות ולגרור אותן לריבוזום. לאחר מכן על הריבוזום לזהות את חומצת האמינו הסינתטית כחומצת האמינו שלו ולתפור אותה לחלבון פונקציונלי. אם אחד השלבים מעד, המערכת הביולוגית המהונדסת נכשלת.

הרחבת הקוד הגנטי

המחקר החדש התמקד בצעד הראשון - הנדסת נשאים טובים יותר לחומצות אמינו אקזוטיות.

הצוות שינה לראשונה גנים לחלבון ה"דבק" ויצר מיליוני גרסאות חלופיות פוטנציאליות. כל אחת מהגרסאות הללו עשויה לתפוס אבני בניין אקזוטיים.

כדי לצמצם את התחום, הם פנו למולקולות tRNA, הנשאות של חומצות אמינו. כל נשא tRNA תויג בקצת קוד גנטי שהתחבר לחלבוני "דבק" שעברו מוטציה כמו קרס דיג. המאמץ מצא שמונה זוגות מבטיחים מתוך מיליוני מבנים פוטנציאליים. מסך אחר התאפס על קבוצה של חלבונים "דבקים" שיכולים לתפוס סוגים מרובים של אבני בניין חלבונים מלאכותיים - כולל אלו ששונים מאוד מאלו הטבעיים.

לאחר מכן, הצוות הכניס גנים המקודדים לחלבונים אלה חיידקי Escherichia תאי חיידקים, מועדפים לבדיקת מתכוני ביולוגיה סינתטית.

בסך הכל, שמונה חלבוני "דבק" הטעינו בהצלחה חומצות אמינו אקזוטיות למנגנון ייצור החלבון הטבעי של החיידק. לרבים מאבני הבניין הסינתטיים היו מבני עמוד שדרה מוזרים שאינם תואמים בדרך כלל לריבוזומים טבעיים. אבל בעזרת tRNA מהונדס וחלבוני "דבק", שילבו הריבוזומים ארבע חומצות אמינו אקזוטיות לחלבונים חדשים.

התוצאות "מרחיבות את ההיקף הכימי של הקוד הגנטי" לייצור סוגים חדשים של חומרים, הסביר הצוות במאמרם.

עולם חדש

מדענים כבר מצאו מאות חומצות אמינו אקזוטיות. מודלים של AI כגון AlphaFold או RoseTTAFold, והווריאציות שלהם, צפויים להוליד עוד יותר. מציאת נשאים ו"הדבקת" חלבונים התואמים הייתה תמיד מחסום.

המחקר החדש קובע שיטה להאיץ את החיפוש אחר חלבוני מעצבים חדשים בעלי תכונות יוצאות דופן. לעת עתה, השיטה יכולה לשלב רק ארבע חומצות אמינו סינתטיות. אבל מדענים כבר מדמיינים שימושים בהם.

תרופות חלבון העשויות מחומצות אמינו אקזוטיות אלו מעוצבות בצורה שונה ממקבילותיהן הטבעיות, ומגינות עליהן מפני ריקבון בתוך הגוף. זה אומר שהם נמשכים זמן רב יותר, וזה מפחית את הצורך במינונים מרובים. מערכת דומה יכולה לייצר חומרים חדשים כמו פלסטיק מתכלה, שבדומה לחלבונים, מסתמך גם על תפירת רכיבים בודדים זה לזה.

לעת עתה, הטכנולוגיה מסתמכת על הסבילות של הריבוזום לחומצות אמינו אקזוטיות - מה שעלול להיות בלתי צפוי. בשלב הבא, הצוות רוצה לשנות את הריבוזום עצמו כדי לסבול טוב יותר חומצות אמינו מוזרות והנשאים שלהן. הם גם מחפשים ליצור חומרים דמויי חלבון העשויים לחלוטין מחומצות אמינו סינתטיות, שיכולים להגביר את תפקוד הרקמות החיות.

"אם אתה יכול לקודד את הסט המורחב של אבני הבניין באותו אופן שבו אנו יכולים חלבונים, אז נוכל להפוך תאים למפעלים חיים לסינתזה מקודדת של פולימרים לכל דבר, החל מתרופות חדשות ועד לחומרים." אמר סנטר בראיון קודם. "זה תחום סופר מרגש".

תמונת אשראי: המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות, המכונים הלאומיים לבריאות