Studia le arterie in crescita per aiutare il recupero da un attacco di cuore

È stato stimato che il corpo umano contenga circa 60,000 miglia di vasi sanguigni. Il cuore deve pompare il sangue attraverso ogni centimetro di essi incessantemente per soddisfare il bisogno inesauribile di ossigeno e sostanze nutritive del corpo. Ma poiché anche il cuore ha i suoi bisogni, alcuni di quei vasi formano una filigrana di arterie coronarie che attraversano il muscolo cardiaco. Se qualcosa va storto con quelle arterie - come quando una placca di colesterolo che cresce sul loro rivestimento si rompe e le blocca - sezioni del cuore possono funzionare male e talvolta morire. Anche se qualcuno sopravvive a un tale attacco di cuore, il tessuto cicatriziale risultante può compromettere in modo permanente la forza e l'efficienza del cuore. Comprendere la crescita, lo sviluppo e il mantenimento delle arterie coronarie è quindi fondamentale per ridurre il bilancio delle malattie cardiache.

Kristy Cavallo Rosso, professore associato di biologia alla Stanford University e membro dell'Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine della scuola, è diventato un leader nella ricerca di questa comprensione. Ha pubblicato studi innovativi sulle origini dei vasi sanguigni nel cuore dei mammiferi. La speranza è che ciò che lei e i suoi colleghi hanno appreso sulla crescita di quei vasi durante lo sviluppo fetale possa aiutare a salvare il cuore dopo un infarto.

Nel 2021, l'Howard Hughes Medical Institute (HHMI) ha selezionato Red Horse per il suo prestigioso Programma Investigatore, forse il premio più ricco in biologia. Il suo laboratorio di Stanford riceverà 9 milioni di dollari in un periodo di sette anni per finanziare la sua ricerca. La borsa di studio è stata un vantaggio per la sua scienza, ma ha anche creato opportunità per Red Horse, che è di discendenza Cherokee, di raddoppiare il suo sostegno e la difesa degli scienziati nativi americani.

Quanta ha parlato con Red Horse la scorsa estate mentre era in visita a New York e successivamente in videochiamate. Le interviste sono state condensate e modificate per chiarezza.

Nel 2021 sei stato nominato Investigatore HHMI per la tua ricerca legata alla rigenerazione e alla riparazione del tessuto cardiaco. Può descrivere questi studi?

Quel lavoro era incentrato sul cuore e sui suoi vasi sanguigni: il loro sviluppo embrionale e le funzioni biologiche. Nello specifico, ci siamo concentrati su come si forma il sistema cardiovascolare e su vasi sanguigni specializzati chiamati arterie collaterali. Questi possono essere trovati in animali come topi e porcellini d'India e anche in alcuni (ma non tutti) umani.

Di solito, i collaterali si formano in risposta a una lesione cardiaca. Quando c'è un danno al sistema vascolare coronarico che porta il sangue al muscolo cardiaco, le arterie collaterali creano nuove connessioni nell'area lesa. Nella nostra ricerca, abbiamo visto che quando le arterie coronarie si bloccano, i collaterali possono in alcuni casi diventare un percorso alternativo per il flusso sanguigno al muscolo cardiaco. Possono agire come bypass naturali.

Potrebbe essere importante per il trattamento delle malattie cardiache?

Sì, speriamo che la comprensione dei collaterali possa essere la chiave per un nuovo tipo di terapia rigenerativa. Quello che stiamo osservando è come si sviluppa questo tipo di vasi sanguigni e se, in futuro, indurli a crescere potrebbe essere una terapia efficace per le persone con arterie coronarie bloccate.

Gli attacchi di cuore si verificano quando il sangue non può aggirare un blocco vascolare. Come gli ictus, si verificano nei vasi sanguigni. Quando al muscolo cardiaco vengono negati ossigeno e sostanze nutritive, il tessuto cardiaco muore. Ecco perché, in molti casi, ne consegue l'insufficienza cardiaca. Ma se potessimo trovare un modo per generare nuove arterie coronarie per portare i nutrienti al cuore? Potremmo prevenire la morte del muscolo cardiaco?

Una delle nostre grandi scoperte è che i collaterali nel cuore dei mammiferi si formano facilmente subito dopo la nascita, cioè nei neonati o nei neonati. Questo può essere uno dei motivi per cui, nei rari casi in cui i neonati hanno attacchi di cuore, possono guarire rapidamente. I loro collaterali si estendono dalle arterie regolari e migrano verso una lesione. Ma negli adulti, il processo è meno efficiente.

Fino a che punto sei arrivato nella tua ricerca?

Ebbene, tra le cose che abbiamo scoperto c'è che queste arterie collaterali sono costituite dagli stessi tipi di cellule delle arterie normali.

Prima della nostra ricerca, si pensava che i nuovi collaterali fossero solo capillari trasformati, piccoli vasi sanguigni preesistenti che venivano espansi e rimodellati. Ciò accade, ma i collaterali possono infatti anche ricrescere da arterie esistenti.

In esperimenti con topi giovani, abbiamo creato ostruzioni dei vasi sanguigni e attacchi di cuore. Ciò ha innescato lo sviluppo di nuovi collaterali negli animali. I collaterali hanno avuto origine nel rivestimento delle arterie regolari e poi sono cresciuti fino al punto in cui si è verificato il danno.

Successivamente, abbiamo identificato una proteina, CXCL12, che attiva la formazione dell'arteria collaterale. L'abbiamo usato per risvegliare il processo nei topi adulti. In questo momento, stiamo cercando altre proteine ​​coinvolte in questo processo. Successivamente intendiamo scoprire perché alcuni esseri umani hanno dei collaterali e altri no.

Eminenti scienziati affermano che tu e i tuoi colleghi avete trasformato la ricerca coronarica. Il tuo collega di Stanford Irving Weissmann, il leggendario ricercatore di cellule staminali, mi ha detto: "Kristy ci ha dato un modo completamente diverso di guardare i vasi sanguigni".

Penso che stia parlando del mio lavoro post-dottorato con Marco Krasnow. Fino a quando non l'abbiamo pubblicato nel 2010, la saggezza convenzionale era che le arterie coronarie fossero costituite dal rivestimento cellulare del cuore embrionale, un tessuto chiamato epicardio. Nei nostri esperimenti, tuttavia, abbiamo visto che provengono invece da altre due fonti: una vena accanto al cuore chiamata seno venoso e il rivestimento interno del cuore, l'endocardio.

Per scoprirlo, ho utilizzato nuove tecniche per osservare lo sviluppo del cuore. Il vecchio modo per avere una finestra su ciò che stava accadendo era creare sezioni di tessuto, fette molto sottili di tessuto che guardavano piccoli pezzi di cuore uno alla volta. Ho portato questa idea di guardare l'intero organo in una volta. Questo approccio ha rivelato le origini delle arterie coronarie perché si poteva vedere da dove stavano emergendo e si potevano vedere connessioni fisiche che non si potevano vedere quando si tagliava e si tagliava a dadini il tessuto.

Inoltre, Irv Weissman aveva creato questa nuova tecnica per osservare le singole cellule. Aveva creato questo lignaggio di topi appositamente modificati in cui potevamo etichettare solo poche cellule in un'area con un colore. Dopo aver contrassegnato le cellule, è possibile vedere durante lo sviluppo dove sono migrate le cellule e la loro progenie. L'abbiamo usato per aiutarci a confermare che le arterie coronarie provenissero da una vena e dal rivestimento interno del cuore.

Deve essere stato emozionante scoprire qualcosa di così inaspettato.

Assolutamente. È stato emozionante quando abbiamo effettivamente visto che c'erano questi due diversi progenitori delle coronarie e li abbiamo visti provenire dall'interno della camera cardiaca.

Potevi vedere l'interno del cuore che sputava fuori queste palline. Sono saltati fuori in questi cerchi, come se fossero piccoli palloni da spiaggia. E poi si sono allargati. Ero tipo “Cosa? Oh!" Non era così che prevedevamo la crescita dei vasi sanguigni.

Un'altra cosa affascinante è che se si osservano le singole cellule all'inizio dello sviluppo delle coronarie, si può dire quali provengono dalla vena e quali dal rivestimento del cuore. Portano diverse firme molecolari. Ma quando le coronarie sono maturate, le cellule sembrano convergere tutte sulla stessa identica forma, fino al livello di identica espressione genica. Quindi rispondono alle lesioni cardiache allo stesso modo.

Perché la natura dovrebbe avere due modi diversi di creare le stesse cellule? Sembra stranamente uno spreco.

Ci sono almeno un paio di idee al riguardo. Una possibilità è che, poiché le arterie coronarie sono così vitali per la salute di un animale, questo ci offre un modo di riserva per farle crescere. Negli esperimenti, abbiamo dimostrato che se la crescita dei vasi coronarici dal seno venoso viene interrotta, i vasi dall'endocardio si espandono per colmare il vuoto.

Avere due fonti può anche aiutare la rete delle arterie coronarie a crescere più velocemente. Più materiale di partenza significa un'espansione più rapida. La crescita ottimale dei vasi sembra essere importante per garantire che il muscolo cardiaco stesso si sviluppi rapidamente in una forma tesa e compatta, di cui il cuore ha bisogno per battere in modo efficiente.

I Natura l'articolo in cui tu, Weissman e Krasnow avete descritto le due sorgenti delle arterie coronarie è stato una bomba. Più tardi, ti sei chiesto se l'avresti mai superato?

È stata una cosa appariscente, quella scoperta. E quando fai una cosa appariscente, molte persone ne discutono e si chiedono se sia effettivamente vero. Quello che ho fatto per i prossimi anni nel mio laboratorio è stato sviluppare nuovi strumenti in modo da poterli elaborare. Abbiamo dimostrato che il documento appariscente era effettivamente vero, e successivamente mi sono concentrato sulla dimostrazione dei dettagli.

Questa è una delle cose che penso sia speciale nel mio laboratorio. Non andiamo solo per la pubblicazione vistosa e poi andiamo avanti. Ci prendiamo il tempo per descrivere la biologia e facciamo uno sforzo reale per assicurarci di avere ragione.

Il programma HHMI Investigator è uno dei più ricchi riconoscimenti nella ricerca biologica. Ti erano stati promessi 9 milioni di dollari in sette anni per quello. Ti ha cambiato la vita?

Ha cambiato tutto. Come puoi immaginare, è estremamente gratuito avere finanziamenti solidi per sette anni. Significa che posso gestire il mio laboratorio come voglio. Sono stato in grado di acquistare nuove attrezzature avanzate, assumere un responsabile di laboratorio professionista, assumere più personale di supporto.

È interessante notare che - e questa è stata una sorpresa - la borsa di studio HHMI mi ha anche spinto ad approfondire la mia eredità. Dopo l'annuncio della borsa di studio, ho iniziato a sentire persone, molti dei quali giovani studenti nativi, che mi chiedevano com'era essere un nativo americano che lavorava nel campo della scienza.

Penso che abbiano visto il mio nome nell'elenco degli investigatori e poi mi abbiano contattato. Ho cercato di rispondere e fare un po' di mentoring. Ma le loro domande mi hanno anche spinto a saperne di più sulla mia storia passata.

Cosa sapevi - o non sapevi - della tua eredità?

Sono cresciuto sapendo di essere birazziale. Mi è stato detto che ero un nativo americano per un quarto.

Ma il mio rapporto con la mia eredità era complicato. È una tristezza per me non averne saputo di più quando ero bambino. Mia madre, che è bianca, era molto giovane quando mi ha avuto. Lei e mio padre hanno divorziato prima che avessi un anno. Dopo, ci siamo spostati molto: Arizona, Nevada, Arkansas.

Mio padre era un dottorato di ricerca. ingegnere nel Nuovo Messico. Anche se lo vedevo spesso, quando eravamo insieme non discutevamo molto della nostra eredità. Non era così legato a suo padre. Era cresciuto in Arkansas e suo padre, mio ​​nonno paterno, viveva in California.

Quando avevo vent'anni, mi sono trasferito in California per la scuola di specializzazione, ed è stato allora che mio padre mi ha messo in contatto con suo padre e i Red Horses. Mio nonno, a cui sono molto legato ora, ha avuto una giovinezza selvaggia. Quando finalmente si è sistemato, ha conseguito un dottorato in amministrazione dell'istruzione. Ha diretto programmi di studi sugli indiani d'America presso l'UCLA, lo stato dell'Arizona e l'Università del Minnesota a Duluth, dove era preside.

Anche mio nonno mi ha detto quello che sapeva della nostra famiglia. Suo padre, il mio bisnonno, era un Cherokee orfano dell'Oklahoma. Si era trasferito nella Bay Area e lì viveva tra i nativi. Da notizie di giornali contemporanei, ho appreso che il mio bisnonno era un sostenitore della comunità nativa, che lottava per i loro diritti civili.

La tua famiglia sfida gli stereotipi.

Sì, è interessante: non sono cresciuto vivendo con mio padre, e non credo che abbia nemmeno incontrato suo padre fino all'età di 18 anni. Eppure tutti e tre abbiamo il dottorato!

L'estrema determinazione sembra essere una caratteristica del cavallo rosso. Il mio bisnonno, che è morto nel periodo in cui sono nato, ha avuto molti figli con donne diverse. Ne ho incontrati alcuni. Sono pieni di energia e determinazione. Io sono molto timido, ma ho questa pazza pulsione. Da bambino, mi chiedevo da dove venisse. Poi ho incontrato i Red Horses. Siamo tutti così!

Hai sempre voluto essere uno scienziato?

Direi che da bambino le mie ambizioni erano sfocate. Potrebbe essere perché ci siamo spostati così tanto. Ero socialmente imbarazzante. Ho passato molto tempo da solo.

La scienza è diventata la mia passione al liceo. Allora vivevamo in Arkansas. La mia insegnante di biologia al liceo, la signora Parnell, ha acceso il fuoco della scienza. Un grande insegnante può farlo.

Successivamente, come studente universitario presso l'Università dell'Arkansas, ho seguito un corso di immunologia e mi sono comportato così bene che l'istruttore ha detto: "Kristy, potresti fare il lavoro di laboratorio".

Ero tipo "Cos'è quello?"

Poi sono stato mandato a lavorare a uno studio in cui ho nutrito dei pulcini con un additivo alimentare per vedere se aumentava il loro sistema immunitario. Prendevo il sangue dei pulcini e contavo le loro cellule immunitarie. Questo è stato così eccitante per me. Mi ha completamente agganciato alla ricerca.

Come hai scelto una scuola di specializzazione?

Beh, sai, all'Università dell'Arkansas, non erano molto bravi nella consulenza. Avevo ottimi voti e grande entusiasmo, e ho fatto domanda per un sacco di programmi di dottorato. Non sono entrato in nessuno.

Quello che alla fine è successo è stato che lo Stato di San Francisco aveva un programma di master volto a portare le persone sottorappresentate nella scienza. Penso che abbiano visto il mio nome e debbano aver pensato: "Questo è qualcuno che vogliamo".

Pensi a te stesso come qualcuno che ha beneficiato di un'azione affermativa?

Assolutamente. E oggi, come capo del mio laboratorio, cerco di ripagarlo incoraggiando gli studenti di gruppi sottorappresentati. Ho tre studenti nativi che lavorano nel mio laboratorio in questo momento, il che è straordinariamente raro alla Stanford University e istituzioni simili.

Come ti senti quando senti parlare di attacchi a programmi di azione affermativa?

Mi preoccupa perché dicono che le persone sottorappresentate ottengono qualcosa di non guadagnato.

Quando ci pensi, gli standard per le minoranze nelle scienze sono probabilmente più alti. Per lavorare nella scienza, devi superare molti fallimenti perché stai testando ipotesi che potrebbero non essere vere. Allo stesso tempo, a volte incontri persone che mettono in dubbio la validità del tuo essere lì. Per persistere in quell'atmosfera, hai bisogno di molta grinta in più.

Come sei arrivato finalmente a fare un dottorato?

Mentre ero allo Stato di San Francisco, Susan Fisher, che studiava la placenta all'Università della California, a San Francisco, è venuta a parlarci del suo lavoro.

È una fantastica divulgatrice scientifica. Ci ha ipnotizzato raccontandoci come la placenta sia questo organo selvaggio e folle che fa tutte queste cose incredibili. Ho subito chiesto se potevo fare la ricerca del mio maestro nel suo laboratorio, e lei ha detto di sì.

Dopo aver completato il mio master, sono rimasto alla UCSF per fare il dottorato con lei. Abbiamo lavorato sullo sviluppo della placenta e su come le placente fetali si collegano all'afflusso di sangue della madre durante la gravidanza. Abbiamo scoperto che alcune proteine ​​guida specifiche dirigono le cellule placentari verso le arterie piuttosto che verso le vene, e insieme abbiamo pubblicato diversi articoli.

La tua ricerca sulla placenta ha gettato le basi per i tuoi studi sul cuore?

Assolutamente. C'è una linea retta dai nostri studi sulla placenta al nostro attuale lavoro sui vasi sanguigni.

Questo perché quando le cellule lasciano la placenta e migrano nell'utero della madre, si insediano nelle arterie, non nelle vene, ma in particolare nelle arterie. E poi allineano le arterie e creano i loro piccoli vasi sanguigni derivati ​​dalla placenta. Quelli reindirizzano il flusso sanguigno dall'utero della madre negli spazi placentari in modo che il feto possa assorbire ossigeno e sostanze nutritive.

Tutto questo ha a che fare con i vasi sanguigni, giusto? Stanno imitando un vaso sanguigno e stanno entrando per cooptare un vaso sanguigno e formare un piccolo condotto.

Quindi sì, studiare la placenta è il modo in cui mi sono interessato ai vasi sanguigni e alle diverse molecole che li modellano.

Quanto sei vicino a trovare una terapia rigenerativa per gli attacchi di cuore?

È impossibile prevederlo. Ma direi che mancano 10 o 20 anni. In questo momento, due terzi del mio laboratorio stanno studiando la rigenerazione.

Nei topi abbiamo dimostrato che i percorsi biochimici che stiamo studiando possono migliorare il recupero dopo un infarto sperimentale. Questo è un primo passo verso il suo potenziale funzionamento negli esseri umani. Ma sono davvero interessato a usare specie diverse per imparare cose nuove sui vasi sanguigni collaterali.

I porcellini d'India, ad esempio, sono le uniche specie che hanno arterie collaterali perfettamente funzionanti nel cuore. Cioè, i loro collaterali possono reindirizzare completamente il flusso sanguigno dopo qualsiasi blocco nelle arterie coronarie, quindi non c'è morte del muscolo cardiaco. Hanno arterie collaterali per tutta la vita, non solo come conseguenza di lesioni cardiache. Per questo motivo, i porcellini d'India sono essenzialmente a prova di infarto.

Ci stiamo chiedendo in che modo lo sviluppo della cavia è diverso in modo da poter scoprire le molecole che fanno formare i collaterali nel loro cuore. Speriamo che questo si traduca in applicazioni in altre specie. Vorremmo trasferire questa funzione ai topi e infine agli umani.

Venti anni? È molto tempo per aspettare che accada qualcosa di concreto.

Per me va bene perché lungo la strada succedono molte cose divertenti. Ecco perché si diventa uno scienziato in primo luogo. Diventi un detective e un artista. Metti insieme gli indizi. E poi impari come funziona un organo.