05 gennaio 2024
(Faretto Nanowerk) Gli scienziati hanno cercato a lungo di decodificare la complessa comunicazione tra organelli cellulari che regola praticamente tutti gli aspetti della salute e delle malattie umane. Mitocondri e lisosomi interagiscono attraverso “siti di contatto” transitori, scambiando ioni vitali e molecole che controllano i processi dall’invecchiamento al cancro. Tuttavia, le dimensioni su scala nanometrica e la natura effimera di questi siti hanno ostacolato la comprensione di come le sostanze fluiscono tra gli organelli, ostacolando gli sforzi per manipolare questa diafonia per fini terapeutici. Ora, come riportato in un recente articolo in Piccole Strutture ("Monitoraggio degli ioni nei siti su scala nanometrica del contatto della membrana interorganulare nelle cellule viventi"), i ricercatori hanno combinato la microscopia a super risoluzione e biosensori ionici appositamente costruiti per monitorare le variazioni di pH tra mitocondri e lisosomi durante i loro contatti di microsecondi. Il lavoro svela il primo filmato ad alta definizione degli ioni che fluiscono tra gli organelli, dimostrando al contempo una piattaforma per schermare i farmaci che modulano questo scambio. La nuova tecnica promette di illuminare i misteri di vecchia data intorno alla comunicazione interorganulare e al modo in cui governa il destino cellulare. Ciò potrebbe consentire un controllo senza precedenti sulla messaggistica tra i compartimenti cellulari per la diagnostica e i trattamenti delle malattie di prossima generazione.
Progettazione e caratterizzazione ottica dell'H+ sonda reattiva BDP-RhB. a) Diagramma schematico della progettazione di BDP-RhB per la conversione della fluorescenza basata su FRET nei lisosomi. b) Spettri di fluorescenza della sonda BDP-RhB (10.0 µM) in soluzioni con vari valori di pH (3–10). c) Il rapporto tra l'intensità della fluorescenza I582/I518 rispetto al valore del pH. (Ristampato con il permesso di Wiley-VCH Verlag)
Decifrare il codice di comunicazione degli organelli
Essendo le centrali elettriche del corpo che forniscono energia per i processi cellulari, i mitocondri devono coordinarsi strettamente con gli organelli digestivi come i lisosomi che degradano e riciclano le biomolecole. I contatti che consentono questa diafonia persistono solo per pochi microsecondi o millisecondi, vanificando gli sforzi per catturarne le dinamiche di segnalazione. Tecniche come la microscopia a fluorescenza consentono l'etichettatura degli organelli con coloranti che cambiano colore in risposta a ioni come l'H sensibile al pH+. Ma i microscopi ottici convenzionali non hanno la risoluzione spaziale e temporale per visualizzare contatti su scala nanometrica e segnali transitori veloci. Mentre i microscopi ad alta risoluzione e ad alta velocità possono ora risolvere i confini degli organelli, mancano rilevatori di ioni appositamente costruiti per tracciare la rapida interazione chimica in questi punti di contatto.Unire i punti con inseguitori ionici specializzati
Per colmare questa lacuna, un gruppo di ricerca congiunto cinese ha sviluppato un ceppo H+ colorante indicatore che emette fluorescenza verde o rossa a seconda delle variazioni di pH. Coniugando questo colorante “FRET” per colpire i lisosomi, il gruppo ha rivelato gonfiore e maggiore acidità in questi organelli quando entrano in contatto con i mitocondri. Ciò suggerisce H+ gli ioni possono trasferirsi dai mitocondri ai lisosomi durante il loro incontro di microsecondi. In particolare, i ricercatori hanno ripreso le cellule vive su un “microscopio a illuminazione strutturata” (SIM) che supera di 2 volte i limiti di risoluzione convenzionali. Catturando 12 fotogrammi al secondo, SIM ha fornito i primi video su scala nanometrica di organelli che comunicano nei sistemi viventi. La quantificazione dei cambiamenti nei rapporti di fluorescenza del colorante pH personalizzato ha quindi consentito di misurare per la prima volta l'acidificazione degli organelli e la diafonia interorganellare.Screening dei farmaci per intercettare i messaggi degli organelli
Oltre a chiarire la biologia di base della comunicazione interorganulare, i ricercatori hanno sviluppato un algoritmo automatizzato di analisi delle immagini per selezionare i farmaci candidati che influenzano l'H.+ scambio tra mitocondri e lisosomi. L'algoritmo ha classificato le immagini cellulari in base ai rapporti dei coloranti fluorescenti e alla colocalizzazione degli organelli, quantificando rapidamente le variazioni di pH e gli stati di contatto. Durante lo screening di un pannello di farmaci per la via dell'autofagia, dell'apoptosi e della necrosi, l'algoritmo ha stratificato con successo i composti che dovrebbero aumentare o diminuire l'acidificazione degli organelli. Un’ulteriore ottimizzazione dell’apprendimento automatico potrebbe vedere tali piattaforme di imaging adattate a campagne di screening dei farmaci ad alto rendimento.Illuminare il ruolo della messaggistica degli organelli nella malattia
Al di là degli strumenti per la ricerca biomedica, il lavoro ha profonde implicazioni per chiarire come i contatti degli organelli controllano l’equilibrio tra salute e malattia. I ricercatori suggeriscono che l’acidificazione compromessa e i contatti allungati mitocondri-lisosomi potrebbero rappresentare eventi patogeni precoci che portano al cancro e ai disturbi neurodegenerativi. Sebbene sia stato osservato che i punti di contatto si formano e poi si dissolvono tra gli organelli, l'imaging esistente è rimasto indietro di alcuni minuti rispetto agli effettivi eventi di segnalazione. Catturando i flussi di ioni con fotogrammi di millisecondi, la nuova piattaforma promette di svelare il modo in cui gli organelli comunicano per mantenere il funzionamento regolare delle cellule; e come gli errori in questo scambio codificato innescano la catastrofe. Oltre a filmare questi sfuggenti contatti in azione, la capacità di manipolare farmacologicamente la diafonia potrebbe stimolare nuove generazioni di farmaci che modulano gli ioni, concepiti attraverso la messaggistica degli organelli anziché prendendo di mira crudamente singole proteine. Resta ancora molto lavoro da fare per decodificare i dialetti utilizzati nei diversi centri di comunicazione degli organelli in tutta la cellula. Ma risolvendo gli inviati nanoscopici che mediano questo traffico, tecnologie pionieristiche come questa stanno illuminando la strada.
- Michael è autore di tre libri della Royal Society of Chemistry:
Nano-Society: spingendo i confini della tecnologia,
Nanotecnologia: il futuro è minuscoloe
Nanoingegneria: abilità e strumenti che rendono invisibile la tecnologia
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