Dia Mempelajari Pertumbuhan Arteri untuk Membantu Pemulihan Serangan Jantung

Diperkirakan tubuh manusia mengandung sekitar 60,000 mil pembuluh darah. Jantung harus memompa darah melalui setiap jengkalnya tanpa henti untuk memenuhi kebutuhan tubuh akan oksigen dan nutrisi. Tetapi karena jantung juga memiliki kebutuhannya sendiri, beberapa pembuluh tersebut membentuk filigree dari arteri koroner yang mengikat otot jantung. Jika ada yang tidak beres dengan arteri tersebut - seperti ketika plak kolesterol yang tumbuh di lapisannya pecah dan menyumbatnya - bagian jantung dapat mengalami kegagalan fungsi dan terkadang mati. Bahkan jika seseorang selamat dari serangan jantung seperti itu, jaringan parut yang dihasilkan dapat merusak kekuatan dan efisiensi jantung secara permanen. Oleh karena itu, memahami pertumbuhan, perkembangan, dan pemeliharaan arteri koroner sangat penting untuk mengurangi jumlah korban penyakit jantung.

Kuda Merah Kristy, seorang profesor biologi di Universitas Stanford dan anggota Institut Biologi Sel Punca dan Pengobatan Regeneratif sekolah, telah menjadi pemimpin dalam mengejar pemahaman itu. Dia telah menerbitkan studi terobosan tentang asal usul pembuluh darah di jantung mamalia. Harapannya adalah apa yang dia dan rekan-rekannya pelajari tentang pertumbuhan pembuluh darah tersebut selama perkembangan janin dapat membantu menyelamatkan jantung setelah serangan jantung.

Pada tahun 2021, Howard Hughes Medical Institute (HHMI) memilih Red Horse untuk prestisiusnya Program Penyidik, mungkin hadiah terkaya dalam biologi. Laboratorium Stanford miliknya akan menerima $9 juta selama periode tujuh tahun untuk mendanai penelitiannya. Hibah tersebut telah menjadi anugerah bagi sainsnya, tetapi juga menciptakan peluang bagi Red Horse, yang merupakan keturunan Cherokee, untuk menggandakan dukungan dan advokasinya bagi para ilmuwan penduduk asli Amerika.

Quanta berbicara dengan Red Horse musim panas lalu saat dia mengunjungi New York dan kemudian melalui panggilan video. Wawancara telah diringkas dan diedit untuk kejelasan.

Pada tahun 2021, Anda ditunjuk sebagai Investigator HHMI untuk penelitian Anda terkait dengan regenerasi dan perbaikan jaringan jantung. Bisakah Anda menjelaskan studi tersebut?

Pekerjaan itu berpusat pada jantung dan pembuluh darahnya — perkembangan embrionik dan fungsi biologisnya. Secara khusus, kami berfokus pada bagaimana sistem kardiovaskular terbentuk dan pada pembuluh darah khusus yang disebut arteri kolateral. Ini dapat ditemukan pada hewan seperti tikus dan marmut, dan juga beberapa (tetapi tidak semua) manusia.

Biasanya, jaminan terbentuk sebagai respons terhadap cedera jantung. Saat terjadi kerusakan pada pembuluh darah koroner yang membawa darah ke otot jantung, arteri kolateral membuat sambungan baru di area yang cedera. Dalam penelitian kami, kami telah melihat bahwa ketika arteri koroner tersumbat, agunan dalam beberapa kasus dapat menjadi jalur alternatif untuk aliran darah ke otot jantung. Mereka dapat bertindak sebagai jalan pintas alami.

Mungkinkah ini penting untuk mengobati penyakit jantung?

Ya, kami berharap memahami jaminan mungkin menjadi kunci untuk terapi regeneratif jenis baru. Apa yang telah kami lihat adalah bagaimana jenis pembuluh darah ini berkembang dan apakah, di masa depan, mendorongnya untuk tumbuh mungkin merupakan terapi yang efektif untuk orang dengan penyumbatan arteri koroner.

Serangan jantung terjadi ketika darah tidak dapat mengatasi penyumbatan pembuluh darah. Seperti stroke, mereka terjadi di pembuluh darah. Ketika otot jantung kekurangan oksigen dan nutrisi, jaringan jantung mati. Itu sebabnya, dalam banyak kasus, terjadi gagal jantung. Tapi bagaimana jika kita bisa menemukan cara untuk menghasilkan arteri koroner baru untuk membawa nutrisi ke jantung? Bisakah kita mencegah kematian otot jantung?

Salah satu penemuan besar kami adalah bahwa jaminan dalam jantung mamalia terbentuk dengan mudah setelah lahir — yaitu, pada neonatus, atau bayi baru lahir. Ini mungkin salah satu alasan mengapa, dalam kasus yang jarang terjadi pada bayi baru lahir yang mengalami serangan jantung, mereka dapat sembuh dengan cepat. Agunan mereka keluar dari arteri biasa dan bermigrasi ke arah cedera. Namun pada orang dewasa, prosesnya kurang efisien.

Seberapa jauh Anda mendapatkan dalam penelitian Anda?

Nah, di antara hal-hal yang kami temukan adalah bahwa arteri kolateral ini terbuat dari jenis sel yang sama dengan arteri biasa.

Sebelum penelitian kami, diperkirakan bahwa agunan baru hanyalah kapiler yang diubah - pembuluh darah kecil yang sudah ada sebelumnya yang diperluas dan dibentuk ulang. Itu memang terjadi, tetapi agunan sebenarnya juga bisa tumbuh lagi dari arteri yang ada.

Dalam percobaan dengan tikus muda, kami membuat penyumbatan pembuluh darah dan serangan jantung. Itu memicu perkembangan agunan baru pada hewan. Agunan berasal dari lapisan arteri biasa dan kemudian tumbuh ke tempat kerusakan terjadi.

Kemudian, kami mengidentifikasi protein, CXCL12, yang mengaktifkan pembentukan arteri kolateral. Kami menggunakannya untuk membangkitkan kembali proses pada tikus dewasa. Saat ini, kami sedang mencari protein lain yang terlibat dalam proses ini. Kami selanjutnya bermaksud mempelajari mengapa beberapa manusia memiliki agunan dan yang lainnya tidak.

Ilmuwan terkemuka mengatakan bahwa Anda dan kolega Anda telah mengubah penelitian koroner. Rekan Stanford Anda Irving Weisman, peneliti sel induk legendaris, memberi tahu saya, "Kristy telah memberi kita cara yang sama sekali berbeda untuk melihat pembuluh darah."

Saya pikir dia berbicara tentang pekerjaan postdoctoral saya dengan Tandai Krasnow. Hingga kami menerbitkannya pada tahun 2010, kebijaksanaan konvensionalnya adalah bahwa arteri koroner dibuat dari penutup seluler jantung embrionik — jaringan yang disebut epikardium. Namun, dalam eksperimen kami, kami melihat bahwa mereka malah berasal dari dua sumber lain: vena di samping jantung yang disebut sinus venosus dan lapisan dalam jantung, endokardium.

Untuk menemukan ini, saya menggunakan teknik baru untuk melihat perkembangan jantung. Cara lama untuk mengetahui apa yang terjadi adalah dengan membuat potongan jaringan, potongan jaringan yang sangat tipis yang melihat potongan kecil jantung satu per satu. Saya membawa ide ini untuk melihat seluruh organ sekaligus. Pendekatan ini mengungkapkan asal-usul arteri koroner karena Anda dapat melihat dari mana asalnya, dan Anda dapat melihat hubungan fisik yang tidak dapat Anda lakukan ketika Anda baru saja mengiris dan memotong jaringan.

Selain itu, Irv Weissman telah menciptakan teknik baru untuk mengamati sel individu. Dia telah membuat silsilah tikus yang dimodifikasi secara khusus di mana kami dapat memberi label hanya beberapa sel di area dengan warna. Setelah menandai sel, Anda dapat melihat selama pengembangan ke mana sel dan keturunannya bermigrasi. Kami menggunakannya untuk membantu memastikan bahwa arteri koroner berasal dari vena dan lapisan dalam jantung.

Pasti menyenangkan menemukan sesuatu yang sangat tidak terduga.

Sangat. Sungguh menggetarkan ketika kami benar-benar melihat bahwa ada dua nenek moyang yang berbeda dari koroner dan kami melihat mereka berasal dari bagian dalam ruang jantung.

Anda bisa melihat bagian dalam hati seperti memuntahkan bola-bola kecil ini. Mereka muncul dalam lingkaran-lingkaran ini, seolah-olah mereka adalah bola pantai kecil. Dan kemudian mereka menyebar. Saya seperti, “Apa? Wow!" Itu bukanlah cara kami mengantisipasi pertumbuhan pembuluh darah.

Yang juga menarik adalah jika Anda melihat sel-sel individu di awal perkembangan koroner, Anda dapat mengetahui mana yang berasal dari vena dan mana yang berasal dari lapisan jantung. Mereka membawa tanda tangan molekuler yang berbeda. Tetapi pada saat koroner telah matang, semua sel tampaknya menyatu pada bentuk yang sama persis, hingga ke tingkat ekspresi gen yang identik. Jadi mereka menanggapi cedera jantung dengan cara yang sama.

Mengapa alam memiliki dua cara berbeda untuk membuat sel yang sama? Anehnya itu tampak sia-sia.

Setidaknya ada beberapa ide tentang itu. Salah satu kemungkinannya adalah karena arteri koroner sangat vital bagi kesehatan hewan, hal ini memberi kita cara cadangan untuk menumbuhkannya. Dalam eksperimen, kami telah menunjukkan bahwa jika pertumbuhan pembuluh koroner dari sinus venosus terganggu, pembuluh dari endokardium mengembang untuk mengisi celah tersebut.

Memiliki dua sumber juga dapat membantu jaringan arteri koroner tumbuh lebih cepat. Lebih banyak bahan awal berarti ekspansi lebih cepat. Pertumbuhan pembuluh darah yang optimal tampaknya penting untuk memastikan bahwa otot jantung itu sendiri berkembang dengan cepat menjadi bentuk yang rapat dan padat, yang dibutuhkan jantung untuk berdetak secara efisien.

Grafik Alam kertas di mana Anda, Weissman dan Krasnow menjelaskan dua sumber arteri koroner adalah bom. Nanti, apakah Anda bertanya-tanya apakah Anda pernah menjadi yang teratas?

Itu adalah hal yang mencolok, temuan itu. Dan ketika Anda melakukan hal yang mencolok, banyak orang mendiskusikannya dan bertanya-tanya apakah itu benar. Apa yang saya lakukan selama beberapa tahun ke depan di lab saya adalah mengembangkan alat baru sehingga kami dapat menyelesaikannya. Kami menunjukkan bahwa kertas mencolok itu benar, dan saya selanjutnya memusatkan perhatian untuk membuktikan detailnya.

Itulah salah satu hal yang menurut saya spesial dari lab saya. Kami tidak hanya pergi untuk publikasi heboh dan kemudian melanjutkan. Kami meluangkan waktu untuk mendeskripsikan biologi, dan kami melakukan upaya nyata untuk memastikan bahwa kami benar.

Program Investigator HHMI adalah salah satu penghargaan terkaya dalam penelitian biologi. Anda dijanjikan $9 juta selama tujuh tahun untuk itu. Apakah itu mengubah hidup Anda?

Itu mengubah segalanya. Seperti yang dapat Anda bayangkan, memiliki pendanaan yang solid selama tujuh tahun sangatlah bebas. Itu berarti saya dapat menjalankan lab saya seperti yang saya inginkan. Saya bisa membeli peralatan canggih baru, menyewa manajer lab profesional, mempekerjakan lebih banyak staf pendukung.

Menariknya — dan ini mengejutkan — hibah HHMI juga mendorong saya untuk mendalami warisan saya. Setelah hibah diumumkan, saya mulai mendengar dari orang-orang, banyak dari mereka siswa muda Pribumi, menanyakan bagaimana rasanya menjadi penduduk asli Amerika yang bekerja di bidang sains.

Saya pikir mereka melihat nama saya di daftar Penyelidik dan kemudian menghubungi saya. Saya sudah mencoba menanggapi dan melakukan beberapa pendampingan. Tetapi pertanyaan mereka juga mendorong saya untuk mempelajari lebih banyak tentang latar belakang saya sendiri.

Apa yang Anda ketahui — atau tidak ketahui — tentang warisan Anda?

Saya tumbuh dengan mengetahui bahwa saya birasial. Saya diberi tahu bahwa saya adalah seperempat penduduk asli Amerika.

Tetapi hubungan saya dengan warisan saya rumit. Sungguh menyedihkan bagi saya bahwa saya tidak tahu lebih banyak tentang itu ketika saya masih kecil. Ibuku, yang berkulit putih, masih sangat muda saat melahirkanku. Dia dan ayah saya bercerai sebelum saya berumur satu tahun. Setelah itu, kami sering berpindah-pindah: Arizona, Nevada, Arkansas.

Ayah saya adalah seorang Ph.D. insinyur di New Mexico. Meskipun saya sering melihatnya, ketika kami bersama, kami tidak banyak membahas warisan kami. Dia tidak terlalu terhubung dengan ayahnya sendiri. Dia dibesarkan di Arkansas, dan ayahnya, kakek dari pihak ayah, tinggal di California.

Di awal usia 20-an, saya pindah ke California untuk sekolah pascasarjana, dan saat itulah ayah saya menghubungkan saya dengan ayahnya dan Red Horses. Kakek saya, yang sangat dekat dengan saya sekarang, memiliki masa muda yang liar. Ketika dia akhirnya menetap, dia mendapat gelar doktor dalam administrasi pendidikan. Dia mengarahkan program studi Indian Amerika di UCLA, Arizona State dan University of Minnesota di Duluth di mana dia menjadi dekan.

Kakek saya juga memberi tahu saya apa yang dia ketahui tentang keluarga kami. Ayahnya, kakek buyut saya, adalah seorang Cherokee yatim piatu dari Oklahoma. Dia telah pindah ke Bay Area dan tinggal di antara penduduk asli di sana. Dari laporan surat kabar kontemporer, saya mengetahui bahwa kakek buyut saya adalah pembela komunitas Pribumi, memperjuangkan hak-hak sipil mereka.

Keluarga Anda menentang stereotip.

Ya, ini menarik: Saya tidak tumbuh besar dengan ayah saya, dan saya rasa dia bahkan tidak bertemu ayahnya sampai dia berusia 18 tahun. Namun kami bertiga memiliki gelar doktor!

Tekad ekstrim tampaknya merupakan ciri Kuda Merah. Kakek buyut saya, yang meninggal sekitar waktu saya lahir, memiliki banyak anak dengan wanita yang berbeda. Saya pernah bertemu dengan beberapa dari mereka. Mereka penuh energi dan tekad. Saya, saya sangat pemalu, tetapi saya memiliki dorongan gila ini. Sebagai seorang anak, saya bertanya-tanya dari mana asalnya. Kemudian saya bertemu dengan Kuda Merah. Kita semua seperti itu!

Apakah Anda selalu ingin menjadi seorang ilmuwan?

Saya akan mengatakan bahwa sebagai seorang anak, ambisi saya tidak fokus. Itu mungkin karena kami sering berpindah-pindah. Saya canggung secara sosial. Saya menghabiskan banyak waktu sendirian.

Sains menjadi minat saya di sekolah menengah. Kami tinggal di Arkansas saat itu. Guru biologi sekolah menengah saya, Ms. Parnell, dia menyalakan api sains. Seorang guru hebat bisa melakukan itu.

Belakangan, sebagai sarjana di University of Arkansas, saya mengambil kursus imunologi, dan saya melakukannya dengan sangat baik sehingga instruktur berkata, "Kristy, kamu bisa melakukan pekerjaan lab."

Saya seperti, "Apa itu?"

Kemudian saya dikirim untuk mengerjakan sebuah penelitian di mana saya memberi makan anak ayam dengan makanan tambahan untuk melihat apakah itu meningkatkan sistem kekebalan mereka. Saya akan mengambil darah anak ayam dan menghitung sel kekebalan mereka. Ini sangat menyenangkan bagi saya. Itu benar-benar mengaitkan saya pada penelitian.

Bagaimana Anda memilih sekolah pascasarjana?

Nah, Anda tahu, di University of Arkansas, mereka tidak pandai dalam konseling. Saya memiliki nilai yang bagus dan antusiasme yang tinggi, dan saya mendaftar ke banyak program doktoral. Saya tidak masuk ke salah satu.

Apa yang akhirnya terjadi adalah bahwa Negara Bagian San Francisco memiliki program master yang bertujuan membawa orang-orang yang kurang terwakili ke dalam sains. Saya pikir mereka melihat nama saya dan pasti berpikir, "Ini adalah seseorang yang kami inginkan."

Apakah Anda menganggap diri Anda sebagai seseorang yang mendapat manfaat dari tindakan afirmatif?

Sangat. Dan hari ini, sebagai kepala laboratorium saya sendiri, saya mencoba membalasnya dengan mendorong siswa dari kelompok yang kurang terwakili. Saya memiliki tiga siswa Pribumi yang bekerja di lab saya sekarang, yang sangat jarang terjadi di Universitas Stanford dan institusi serupa.

Bagaimana perasaan Anda ketika mendengar tentang serangan terhadap program tindakan afirmatif?

Itu mengganggu saya karena mereka mengatakan bahwa orang yang kurang terwakili mendapatkan sesuatu yang tidak diterima.

Kalau dipikir-pikir, standar untuk minoritas dalam sains mungkin lebih tinggi. Untuk bekerja dalam sains, Anda harus mengatasi banyak kegagalan karena Anda menguji hipotesis yang mungkin tidak benar. Pada saat yang sama, Anda terkadang menghadapi orang-orang yang mempertanyakan validitas keberadaan Anda di sana. Untuk bertahan dalam suasana itu, Anda membutuhkan banyak ketabahan ekstra.

Bagaimana Anda akhirnya bisa meraih gelar doktor?

Saat saya berada di Negara Bagian San Francisco, Susan Fisher, yang sedang mempelajari plasenta di University of California, San Francisco, datang untuk memberi tahu kami tentang pekerjaannya.

Dia komunikator sains yang luar biasa. Dia memukau kami dengan memberi tahu kami bagaimana plasenta adalah organ liar dan gila yang melakukan semua hal menakjubkan ini. Saya langsung bertanya apakah saya bisa melakukan penelitian master saya di labnya, dan dia menjawab ya.

Setelah menyelesaikan master saya, saya tetap di UCSF untuk melakukan doktor dengannya. Kami mengerjakan perkembangan plasenta dan bagaimana plasenta janin terhubung dengan suplai darah ibu selama kehamilan. Kami menemukan bahwa protein pemandu spesifik tertentu mengarahkan sel plasenta ke arteri daripada ke vena, dan kami menerbitkan beberapa makalah bersama.

Apakah penelitian plasenta Anda meletakkan dasar untuk studi jantung Anda?

Sangat. Ada garis lurus dari studi kami tentang plasenta ke pekerjaan kami saat ini di pembuluh darah.

Itu karena ketika sel-sel meninggalkan plasenta dan bermigrasi ke rahim ibu, mereka tinggal di arteri - bukan vena, tetapi khususnya arteri. Dan kemudian mereka melapisi arteri dan membuat pembuluh darah kecil mereka sendiri yang berasal dari plasenta. Mereka mengarahkan aliran darah dari rahim ibu ke ruang plasenta sehingga janin dapat menyerap oksigen dan nutrisi.

Ini semua ada hubungannya dengan pembuluh darah, kan? Mereka meniru pembuluh darah, dan mereka masuk untuk mengkooptasi pembuluh darah dan membentuk saluran kecil.

Jadi ya, mempelajari plasenta adalah bagaimana saya tertarik pada pembuluh darah dan berbagai molekul yang membentuk polanya.

Seberapa dekat Anda untuk menemukan terapi regeneratif untuk serangan jantung?

Tidak mungkin untuk diprediksi. Tapi saya akan mengatakan kita 10 sampai 20 tahun lagi. Saat ini, dua pertiga lab saya sedang mempelajari regenerasi.

Pada tikus kami telah menunjukkan bahwa jalur biokimia yang kami pelajari dapat meningkatkan pemulihan setelah serangan jantung eksperimental. Itu langkah pertama ke arah itu berpotensi bekerja pada manusia. Tapi saya sangat tertarik untuk menggunakan spesies yang berbeda untuk mempelajari hal baru tentang pembuluh darah tambahan.

Babi Guinea, misalnya, adalah satu-satunya spesies yang memiliki arteri kolateral yang berfungsi sempurna di jantungnya. Artinya, agunan mereka dapat sepenuhnya mengalihkan aliran darah setelah penyumbatan di arteri koroner, sehingga tidak ada kematian otot jantung. Mereka memiliki arteri kolateral sepanjang hidup mereka, bukan hanya akibat cedera jantung. Karena itu, kelinci percobaan pada dasarnya adalah bukti serangan jantung.

Kami bertanya bagaimana perbedaan perkembangan marmot sehingga kami dapat menemukan molekul yang membuat agunan terbentuk di jantungnya. Kami berharap ini akan menghasilkan aplikasi pada spesies lain. Kami ingin mentransfer fitur ini ke tikus dan akhirnya manusia.

Dua puluh tahun? Itu waktu yang lama untuk menunggu sesuatu yang konkret terjadi.

Tidak apa-apa bagi saya karena banyak hal menyenangkan terjadi di sepanjang jalan. Itu sebabnya seseorang menjadi ilmuwan sejak awal. Anda bisa menjadi detektif dan seniman. Anda mengumpulkan petunjuk. Dan kemudian Anda belajar bagaimana organ bekerja.