AI Kini Dapat Mendesain Protein yang Berperilaku Seperti 'Transistor' Biologis

Diterbitkan Ulang Oleh Plato

Followers: 0

Kita sering menganggap protein sebagai patung 3D yang tidak dapat diubah.

Itu kurang tepat. Banyak protein merupakan transformator yang memutar dan mengubah bentuknya tergantung pada kebutuhan biologis. Satu konfigurasi dapat menyebarkan sinyal yang merusak dari stroke atau serangan jantung. Yang lain mungkin memblokir aliran molekuler yang dihasilkan dan membatasi bahaya.

Di satu sisi, protein bertindak seperti transistor biologis—tombol hidup-mati di akar “komputer” molekuler tubuh yang menentukan bagaimana ia bereaksi terhadap kekuatan eksternal dan internal serta umpan balik. Para ilmuwan telah lama mempelajari protein yang dapat berubah bentuk ini untuk menguraikan bagaimana fungsi tubuh kita.

Tapi mengapa hanya mengandalkan alam saja? Bisakah kita menciptakan “transistor” biologis, yang tidak dikenal oleh alam semesta biologis, dari awal?

Masukkan AI. Berbagai metode pembelajaran mendalam sudah dapat memprediksi struktur protein secara akurat—sebuah terobosan yang sedang dibuat selama setengah abad. Penelitian selanjutnya yang menggunakan algoritma yang semakin canggih telah membuat halusinasi struktur protein yang tidak terikat oleh kekuatan evolusi.

Namun struktur yang dihasilkan oleh AI ini memiliki kelemahan: meskipun sangat rumit, sebagian besar bersifat statis—pada dasarnya, semacam patung protein digital yang membeku dalam waktu.

Sebuah studi baru in Ilmu bulan ini memecahkan masalah dengan menambahkan fleksibilitas pada protein perancang. Struktur baru ini bukanlah manusia karet tanpa batas. Namun, protein perancang dapat stabil menjadi dua bentuk berbeda—seperti engsel dalam konfigurasi terbuka atau tertutup—bergantung pada “kunci” biologis eksternal. Setiap keadaan dianalogikan dengan “0” atau “1” komputer, yang kemudian mengontrol keluaran sel.

“Sebelumnya, kami hanya dapat membuat protein yang memiliki satu konfigurasi stabil,” kata penulis studi Dr. Florian Praetorius di University of Washington. “Sekarang, kita akhirnya dapat menciptakan protein yang dapat bergerak, yang akan membuka peluang penerapan yang luar biasa.”

Penulis utama Dr. David Baker memiliki ide: “Dari pembentukan struktur nano yang merespons bahan kimia di lingkungan hingga aplikasi dalam pengiriman obat, kami baru mulai memanfaatkan potensinya.”

Pernikahan Protein yang Dibuat dengan AI

Sedikit biologi 101.

Protein membangun dan menjalankan tubuh kita. Makromolekul ini memulai perjalanannya dari DNA. Informasi genetik diterjemahkan menjadi asam amino, bahan penyusun protein—gambar manik-manik pada seutas tali. Setiap senar kemudian dilipat menjadi bentuk 3D yang rumit, dengan beberapa bagian menempel pada bagian lainnya. Disebut struktur sekunder, beberapa konfigurasi terlihat seperti Twizzlers. Yang lainnya ditenun menjadi lembaran seperti karpet. Bentuk-bentuk ini selanjutnya saling membangun satu sama lain, membentuk arsitektur protein yang sangat canggih.

Dengan memahami bagaimana protein memperoleh bentuknya, kita berpotensi merekayasa protein baru dari awal, memperluas dunia biologis, dan menciptakan senjata baru melawan infeksi virus dan penyakit lainnya.

Pada tahun 2020, AlphaFold dari DeepMind dan RoseTTAFold dari laboratorium David Baker memecahkan internet biologi struktural dengan secara akurat memprediksi struktur protein berdasarkan urutan asam aminonya saja.

Sejak itu, model AI telah memprediksi bentuk hampir semua protein yang dikenal—dan tidak diketahui—oleh sains. Alat-alat canggih ini telah mengubah penelitian biologi, membantu para ilmuwan dengan cepat menentukan target potensial memerangi resistensi antibiotik, mempelajari “perumahan” DNA kita, mengembangkan vaksin baru atau bahkan menjelaskan penyakit yang merusak otak, seperti Penyakit Parkinson.

Kemudian muncul kejutan: model AI generatif, seperti DALL-E dan ChatGPT, menawarkan prospek yang menggiurkan. Daripada sekadar memprediksi struktur protein, mengapa tidak buatlah AI bermimpi benar-benar baru struktur protein saja? Dari protein yang mengikat hormon untuk mengatur kadar kalsium hingga enzim buatan yang mengkatalisis bioluminesensi, hasil awal memicu antusiasme dan potensi protein rancangan AI sepertinya tidak ada habisnya.

Yang memimpin penemuan ini adalah laboratorium Baker. Tak lama setelah RoseTTAFold dirilis, mereka mengembangkan lebih lanjut algoritme untuk menentukan lokasi fungsional pada suatu protein—tempat ia berinteraksi dengan protein, obat, atau antibodi lain—yang membuka jalan bagi para ilmuwan untuk melakukan hal yang sama. bermimpilah pengobatan baru yang belum pernah mereka bayangkan.

Namun ada satu hal yang hilang: fleksibilitas. Sejumlah besar protein melakukan “pergeseran kode” untuk mengubah pesan biologisnya. Hasilnya bisa berupa hidup atau mati: protein yang disebut Bax, misalnya, mengubah bentuknya menjadi konformasi yang memicu kematian sel. Amiloid beta, protein yang terlibat dalam penyakit Alzheimer, terkenal memiliki bentuk berbeda karena merusak sel-sel otak.

AI yang berhalusinasi pada protein flip-flop serupa dapat mendekatkan kita pada pemahaman dan merekapitulasi teka-teki biologis ini—yang mengarah pada solusi medis baru.

Engsel, Garis, dan Pemberat

Merancang satu protein pada tingkat atom—dan berharap protein tersebut dapat berfungsi dalam sel hidup—adalah hal yang sulit. Mendesain satu dengan dua konfigurasi adalah mimpi buruk.

Sebagai analogi yang longgar, bayangkan kristal es di awan yang akhirnya terbentuk menjadi kepingan salju, yang masing-masing memiliki struktur berbeda. Tugas AI adalah membuat protein yang dapat berpindah di antara dua “kepingan salju” yang berbeda menggunakan “kristal es” asam amino yang sama, dengan masing-masing keadaan sesuai dengan tombol “hidup” atau “mati”. Selain itu, protein harus berfungsi dengan baik di dalam sel hidup.

Tim memulai dengan beberapa aturan. Pertama, setiap struktur harus terlihat sangat berbeda antara kedua keadaan tersebut—seperti profil manusia yang sedang berdiri atau duduk. Mereka dapat memeriksanya dengan mengukur jarak antar atom, jelas tim tersebut. Kedua, perubahan harus terjadi dengan cepat. Artinya, protein tidak dapat terurai sepenuhnya sebelum menyatu kembali menjadi bentuk lain, dan hal ini memerlukan waktu.

Lalu ada beberapa pedoman dasar untuk protein fungsional: protein harus berfungsi baik dengan cairan tubuh di kedua kondisi. Terakhir, ia harus bertindak sebagai saklar, mengubah bentuknya tergantung pada input dan output.

Memenuhi semua “sifat-sifat ini dalam satu sistem protein merupakan sebuah tantangan,” kata tim tersebut.

Menggunakan perpaduan AlphaFold, Rosetta, dan proteinMPNN, desain akhirnya terlihat seperti engsel. Ia mempunyai dua bagian kaku yang dapat bergerak relatif satu sama lain, sementara bagian lainnya tetap terlipat. Biasanya proteinnya tertutup. Pemicunya adalah peptida kecil—rantai pendek asam amino—yang berikatan dengan engsel dan memicu perubahan bentuknya. Apa yang disebut “peptida efektor” ini dirancang secara hati-hati untuk mencapai kekhususan, sehingga menurunkan peluang mereka untuk mengambil bagian yang tidak tepat sasaran.

Tim pertama kali menambahkan peptida pemicu cahaya dalam gelap ke beberapa desain engsel. Analisis selanjutnya menemukan bahwa pelatuknya mudah menempel pada engselnya. Konfigurasi protein berubah. Sebagai pemeriksaan kewarasan, bentuknya telah diprediksi sebelumnya menggunakan analisis AI.

Studi tambahan yang menggunakan struktur kristalisasi dari desain protein, baik dengan atau tanpa efektor, semakin memvalidasi hasilnya. Pengujian ini juga mencari prinsip-prinsip desain yang membuat engsel berfungsi, dan parameter yang menentukan satu kondisi ke kondisi lainnya.

Pengambilannya? AI sekarang dapat merancang protein dengan dua keadaan berbeda—pada dasarnya membangun transistor biologis untuk biologi sintetik. Untuk saat ini, sistem tersebut hanya menggunakan peptida efektor yang dirancang khusus dalam penelitian mereka, yang mungkin membatasi penelitian dan potensi klinis. Namun menurut tim, strategi ini juga dapat diperluas ke peptida alami, seperti peptida yang mengikat protein yang terlibat dalam pengaturan gula darah, mengatur air dalam jaringan, atau mempengaruhi aktivitas otak.

“Seperti transistor di sirkuit elektronik, kita dapat memasangkan saklar ke keluaran dan masukan eksternal untuk membuat perangkat penginderaan dan menggabungkannya ke dalam sistem protein yang lebih besar,” kata tim tersebut.

Penulis studi Dr. Philip Leung menambahkan: “Hal ini dapat merevolusi bioteknologi dengan cara yang sama seperti transistor mengubah elektronik.”

Kredit Gambar: Ian C Haydon/ Institut Desain Protein UW