Elle étudie la croissance des artères pour aider à la récupération d'une crise cardiaque

On estime que le corps humain contient environ 60,000 XNUMX milles de vaisseaux sanguins. Le cœur doit sans cesse pomper le sang à travers chaque pouce d'entre eux pour répondre aux besoins inépuisables du corps en oxygène et en nutriments. Mais parce que le cœur a aussi ses propres besoins, certains de ces vaisseaux forment un filigrane d'artères coronaires qui traverse le muscle cardiaque. Si quelque chose ne va pas avec ces artères - comme lorsqu'une plaque de cholestérol se développant sur leur paroi se rompt et les bloque - des sections du cœur peuvent mal fonctionner et parfois mourir. Même si quelqu'un survit à une telle crise cardiaque, le tissu cicatriciel qui en résulte peut altérer de façon permanente la force et l'efficacité du cœur. Comprendre la croissance, le développement et l'entretien des artères coronaires est donc crucial pour réduire le nombre de maladies cardiaques.

Kristy cheval rouge, professeur agrégé de biologie à l'Université de Stanford et membre de l'Institut de biologie des cellules souches et de médecine régénérative de l'école, est devenu un chef de file dans la poursuite de cette compréhension. Elle a publié des études révolutionnaires sur l'origine des vaisseaux sanguins dans le cœur des mammifères. L'espoir est que ce qu'elle et ses collègues ont appris sur la croissance de ces vaisseaux pendant le développement fœtal pourraient aider à sauver le cœur après une crise cardiaque.

En 2021, le Howard Hughes Medical Institute (HHMI) a sélectionné Red Horse pour son prestigieux Programme d'investigation, peut-être le prix le plus riche en biologie. Son laboratoire de Stanford recevra 9 millions de dollars sur une période de sept ans pour financer ses recherches. La subvention a été une aubaine pour sa science, mais elle a également créé des opportunités pour Red Horse, qui est d'origine cherokee, de doubler son soutien et sa défense des scientifiques amérindiens.

Quanta a parlé avec Red Horse l'été dernier lors de sa visite à New York et plus tard lors d'appels vidéo. Les entretiens ont été condensés et édités pour plus de clarté.

En 2021, vous avez été nommé chercheur HHMI pour vos recherches liées à la régénération et à la réparation des tissus cardiaques. Pouvez-vous s'il vous plaît décrire ces études?

Ce travail était centré sur le cœur et ses vaisseaux sanguins - leur développement embryonnaire et leurs fonctions biologiques. Plus précisément, nous nous sommes concentrés sur la formation du système cardiovasculaire et sur les vaisseaux sanguins spécialisés appelés artères collatérales. Ceux-ci peuvent être trouvés chez des animaux comme les souris et les cobayes, ainsi que chez certains humains (mais pas tous).

Habituellement, des collatéraux se forment en réponse à une blessure cardiaque. Lorsque le système vasculaire coronaire qui amène le sang au muscle cardiaque est endommagé, les artères collatérales établissent de nouvelles connexions dans la zone lésée. Dans nos recherches, nous avons vu que lorsque les artères coronaires se bouchent, les collatérales peuvent dans certains cas devenir une voie alternative pour le flux sanguin vers le muscle cardiaque. Ils peuvent agir comme des dérivations naturelles.

Cela pourrait-il être important pour le traitement des maladies cardiaques?

Oui, nous espérons que la compréhension des collatérales pourrait être la clé d'un nouveau type de thérapie régénérative. Ce que nous avons examiné, c'est comment ce type de vaisseau sanguin se développe et si, à un moment donné dans le futur, l'induction de leur croissance pourrait être une thérapie efficace pour les personnes dont les artères coronaires sont bloquées.

Les crises cardiaques surviennent lorsque le sang ne peut pas contourner un blocage vasculaire. Comme les accidents vasculaires cérébraux, ils se produisent dans les vaisseaux sanguins. Lorsque le muscle cardiaque est privé d'oxygène et de nutriments, le tissu cardiaque meurt. C'est pourquoi, dans de nombreux cas, une insuffisance cardiaque s'ensuit. Mais que se passerait-il si nous pouvions trouver un moyen de générer de nouvelles artères coronaires pour apporter des nutriments au cœur ? Pourrions-nous empêcher la mort du muscle cardiaque ?

L'une de nos grandes découvertes est que les collatéraux dans le cœur des mammifères se forment facilement juste après la naissance, c'est-à-dire chez les nouveau-nés ou les nouveau-nés. C'est peut-être l'une des raisons pour lesquelles, dans les rares cas de nouveau-nés ayant une crise cardiaque, ils peuvent guérir rapidement. Leurs collatérales s'étendent hors des artères régulières et migrent vers une blessure. Mais chez l'adulte, le processus est moins efficace.

Où en êtes-vous dans vos recherches ?

Eh bien, nous avons notamment découvert que ces artères collatérales sont constituées des mêmes types de cellules que les artères normales.

Avant nos recherches, on pensait que les nouveaux collatéraux n'étaient que des capillaires transformés - de petits vaisseaux sanguins préexistants qui étaient en cours d'expansion et de remodelage. Cela arrive, mais les collatéraux peuvent en fait aussi repousser à partir des artères existantes.

Dans des expériences avec de jeunes souris, nous avons créé des blocages de vaisseaux sanguins et des crises cardiaques. Cela a déclenché le développement de nouveaux collatéraux chez les animaux. Les collatéraux ont pris naissance dans la paroi des artères régulières et ont ensuite grandi jusqu'à l'endroit où les dommages se sont produits.

Plus tard, nous avons identifié une protéine, CXCL12, qui active la formation des artères collatérales. Nous l'avons utilisé pour réveiller le processus chez des souris adultes. En ce moment, nous recherchons d'autres protéines impliquées dans ce processus. Nous avons ensuite l'intention d'apprendre pourquoi certains humains ont des collatéraux et d'autres pas.

D'éminents scientifiques disent que vous et vos collègues avez transformé la recherche coronarienne. Votre collègue de Stanford Irving Weisman, la légendaire chercheuse sur les cellules souches, m'a dit : « Kristy nous a donné une façon entièrement différente de regarder les vaisseaux sanguins.

Je pense qu'il parle de mon travail postdoctoral avec Mark Krasnow. Jusqu'à ce que nous le publiions en 2010, la sagesse conventionnelle était que les artères coronaires étaient fabriquées à partir de l'enveloppe cellulaire du cœur embryonnaire - un tissu appelé épicarde. Dans nos expériences, cependant, nous avons vu qu'ils provenaient plutôt de deux autres sources : une veine à côté du cœur appelée le sinus veineux et la paroi interne du cœur, l'endocarde.

Pour découvrir cela, j'ai utilisé de nouvelles techniques pour observer le développement du cœur. L'ancienne façon d'avoir une fenêtre sur ce qui se passait était de faire des coupes de tissus, de très fines tranches de tissus qui examinaient de petits morceaux du cœur un par un. J'ai apporté cette idée de regarder tout l'organe d'un coup. Cette approche a révélé les origines des artères coronaires parce que vous pouviez voir d'où elles émergeaient et vous pouviez voir des connexions physiques que vous ne pouviez pas voir lorsque vous veniez de trancher et de couper des tissus.

De plus, Irv Weissman avait créé cette nouvelle technique pour observer des cellules individuelles. Il avait créé cette lignée de souris spécialement modifiées dans lesquelles nous pouvions étiqueter seulement quelques cellules dans une zone avec une couleur. Après avoir marqué les cellules, vous pouviez voir au cours du développement où les cellules et leur progéniture migraient. Nous l'avons utilisé pour nous aider à confirmer que les artères coronaires provenaient d'une veine et de la paroi interne du cœur.

Ça a dû être excitant de découvrir quelque chose d'aussi inattendu.

Absolument. C'était excitant quand nous avons vu qu'il y avait ces deux progéniteurs différents des coronaires et nous les avons vus venir de l'intérieur de la cavité cardiaque.

On pouvait voir l'intérieur du cœur cracher ces petites boules. Ils ont surgi dans ces cercles, comme s'ils étaient de minuscules ballons de plage. Et puis ils se sont répandus. Je me disais "Quoi ? Ouah!" Ce n'était pas ainsi que nous prévoyions la croissance des vaisseaux sanguins.

Ce qui est également fascinant, c'est que si vous regardez les cellules individuelles au début du développement des coronaires, vous pouvez dire lesquelles proviennent de la veine et lesquelles proviennent de la muqueuse du cœur. Ils portent différentes signatures moléculaires. Mais au moment où les coronaires ont mûri, les cellules semblent toutes converger vers la même forme exacte, jusqu'au niveau d'expression génique identique. Ils réagissent donc de la même manière aux lésions cardiaques.

Pourquoi la nature aurait-elle deux manières différentes de fabriquer les mêmes cellules ? Cela semble étrangement inutile.

Il y a au moins quelques idées à ce sujet. Une possibilité est que, parce que les artères coronaires sont si vitales pour la santé d'un animal, cela nous donne un moyen de secours pour les développer. Dans des expériences, nous avons montré que si la croissance des vaisseaux coronaires du sinus veineux est interrompue, les vaisseaux de l'endocarde se dilatent pour combler le vide.

Avoir deux sources peut également aider le réseau des artères coronaires à se développer plus rapidement. Plus de matériau de départ signifie une expansion plus rapide. La croissance optimale des vaisseaux semble être importante pour s'assurer que le muscle cardiaque lui-même se développe rapidement en une forme serrée et compacte, dont le cœur a besoin pour battre efficacement.

Les Nature article dans lequel vous, Weissman et Krasnow avez décrit les deux sources d'artères coronaires était une bombe. Plus tard, vous êtes-vous demandé si vous dépasseriez jamais cela ?

C'était une chose flashy, cette découverte. Et quand vous faites une chose flashy, beaucoup de gens en discutent et se demandent si c'est vraiment vrai. Ce que j'ai fait pendant les années suivantes dans mon laboratoire a été de développer de nouveaux outils pour que nous puissions mettre cela au point. Nous avons montré que le papier flashy était en fait vrai, et je me suis ensuite concentré sur la preuve des détails.

C'est l'une des choses que je trouve spéciales dans mon labo. Nous n'allons pas simplement pour la publication éclaboussante et ensuite passer à autre chose. Nous prenons le temps de décrire la biologie, et nous faisons un réel effort pour nous assurer que nous avons raison.

Le programme de recherche HHMI est l'un des honneurs les plus riches en recherche biologique. On vous avait promis 9 millions de dollars sur sept ans pour cela. Cela a-t-il changé votre vie ?

Cela a tout changé. Comme vous pouvez l'imaginer, c'est extrêmement libérateur d'avoir un financement solide pendant sept ans. Cela signifie que je peux gérer mon laboratoire comme je le souhaite. J'ai pu acheter de nouveaux équipements de pointe, embaucher un responsable de laboratoire professionnel, embaucher plus de personnel de soutien.

Fait intéressant – et ce fut une surprise – la bourse HHMI m'a également incité à approfondir mon héritage. Après l'annonce de la subvention, j'ai commencé à entendre des gens, dont beaucoup de jeunes étudiants autochtones, me demander ce que c'était que d'être un Amérindien travaillant dans la science.

Je pense qu'ils ont vu mon nom sur la liste des enquêteurs et qu'ils m'ont ensuite contacté. J'ai essayé de répondre et de faire du mentorat. Mais leurs enquêtes m'ont également poussé à en savoir plus sur ma propre histoire.

Que saviez-vous — ou ne saviez-vous pas — de votre héritage ?

J'ai grandi en sachant que j'étais métisse. On m'a dit que j'étais un quart des Amérindiens.

Mais mon rapport à mon héritage était compliqué. C'est une tristesse pour moi de ne pas en savoir plus quand j'étais enfant. Ma mère, qui est blanche, était très jeune quand elle m'a eu. Elle et mon père ont divorcé avant que j'aie un an. Après, on a beaucoup bougé : Arizona, Nevada, Arkansas.

Mon père était titulaire d'un doctorat. ingénieur au Nouveau-Mexique. Même si je le voyais souvent, quand nous étions ensemble, nous ne parlions pas beaucoup de notre héritage. Il n'était pas du tout lié à son propre père. Il avait été élevé dans l'Arkansas et son père, mon grand-père paternel, vivait en Californie.

Au début de la vingtaine, j'ai déménagé en Californie pour des études supérieures, et c'est à ce moment-là que mon père m'a mis en contact avec son père et les Red Horses. Mon grand-père, dont je suis très proche maintenant, a eu une jeunesse folle. Lorsqu'il s'est finalement installé, il a obtenu un doctorat en administration de l'éducation. Il a dirigé des programmes d'études amérindiennes à UCLA, Arizona State et à l'Université du Minnesota à Duluth où il a été doyen.

Mon grand-père m'a aussi dit ce qu'il savait de notre famille. Son père, mon arrière-grand-père, était un Cherokee orphelin de l'Oklahoma. Il avait déménagé dans la région de la baie et y vivait parmi les peuples autochtones. D'après des articles de journaux contemporains, j'ai appris que mon arrière-grand-père était un défenseur de la communauté autochtone, luttant pour ses droits civils.

Votre famille défie les stéréotypes.

Oui, c'est intéressant : je n'ai pas grandi avec mon père, et je ne pense pas qu'il ait rencontré son père avant l'âge de 18 ans. Pourtant, nous avons tous les trois un doctorat !

La détermination extrême semble être un trait de Red Horse. Mon arrière-grand-père, décédé à peu près à ma naissance, a eu beaucoup d'enfants avec différentes femmes. J'en ai rencontré quelques-uns. Ils sont pleins d'énergie et de détermination. Moi, je suis très timide, mais j'ai cette pulsion folle. Enfant, je me demandais d'où cela venait. Puis j'ai rencontré les Red Horses. Nous sommes tous comme ça !

Avez-vous toujours voulu être scientifique ?

Je dirais qu'enfant, mes ambitions étaient floues. C'est peut-être parce que nous avons beaucoup bougé. J'étais socialement maladroit. J'ai passé beaucoup de temps seul.

La science est devenue ma passion au lycée. Nous vivions alors en Arkansas. Mon professeur de biologie au lycée, Mme Parnell, elle a allumé le feu scientifique. Un grand professeur peut le faire.

Plus tard, en tant qu'étudiant de premier cycle à l'Université de l'Arkansas, j'ai suivi un cours d'immunologie et j'ai si bien réussi que l'instructeur a dit: «Kristy, tu pourrais faire du travail de laboratoire.»

J'étais comme, "Qu'est-ce que c'est?"

Ensuite, on m'a envoyé travailler sur une étude où j'ai nourri des poussins avec un additif alimentaire pour voir s'il renforçait leur système immunitaire. Je prélevais le sang des poussins et je comptais leurs cellules immunitaires. C'était tellement excitant pour moi. Ça m'a complètement accroché à la recherche.

Comment avez-vous choisi une école doctorale ?

Eh bien, vous savez, à l'Université de l'Arkansas, ils n'étaient pas très bons en matière de conseil. J'avais de bonnes notes et un grand enthousiasme, et j'ai postulé à tout un tas de programmes de doctorat. Je ne suis entré dans aucun.

Ce qui s'est finalement passé, c'est que l'État de San Francisco avait un programme de maîtrise visant à amener les personnes sous-représentées vers la science. Je pense qu'ils ont vu mon nom et ont dû penser : "C'est quelqu'un que nous voulons."

Vous considérez-vous comme quelqu'un qui a bénéficié de l'action positive ?

Absolument. Et aujourd'hui, en tant que chef de mon propre laboratoire, j'essaie de le rembourser en encourageant les étudiants des groupes sous-représentés. J'ai trois étudiants autochtones qui travaillent actuellement dans mon laboratoire, ce qui est extrêmement rare à l'Université de Stanford et dans des institutions similaires.

Comment vous sentez-vous lorsque vous entendez parler d'attaques contre les programmes d'action positive ?

Cela me trouble parce qu'ils disent que les personnes sous-représentées obtiennent quelque chose qu'ils ne méritent pas.

Quand on y pense, les normes pour les minorités dans les sciences sont probablement plus élevées. Pour travailler en science, il faut surmonter de nombreux échecs car on teste des hypothèses qui ne sont peut-être pas vraies. En même temps, vous rencontrez parfois des personnes qui remettent en question la validité de votre présence. Pour persister dans cette atmosphère, vous avez besoin de beaucoup de courage supplémentaire.

Comment êtes-vous finalement arrivé à faire un doctorat ?

Pendant que j'étais dans l'État de San Francisco, Susan Fisher, qui étudiait le placenta à l'Université de Californie à San Francisco, est venue nous parler de son travail.

C'est une excellente communicatrice scientifique. Elle nous a hypnotisés en nous racontant comment le placenta est cet organe sauvage et fou qui fait toutes ces choses incroyables. J'ai immédiatement demandé si je pouvais faire mes recherches de maîtrise dans son laboratoire, et elle a dit oui.

Après avoir terminé ma maîtrise, je suis resté à l'UCSF pour faire mon doctorat avec elle. Nous avons travaillé sur le développement placentaire et sur la façon dont les placentas fœtaux se connectent à l'approvisionnement en sang de la mère pendant la grossesse. Nous avons constaté que certaines protéines de guidage spécifiques dirigent les cellules placentaires vers les artères plutôt que vers les veines, et nous avons publié plusieurs articles ensemble.

Vos recherches sur le placenta ont-elles jeté les bases de vos études cardiaques ?

Absolument. Il y a une ligne droite entre nos études sur le placenta et nos travaux actuels sur les vaisseaux sanguins.

En effet, lorsque les cellules quittent le placenta et migrent dans l'utérus de la mère, elles se concentrent sur les artères - pas les veines, mais plus précisément les artères. Et puis ils tapissent les artères et fabriquent leurs propres petits vaisseaux sanguins dérivés du placenta. Ceux-ci redirigent le flux sanguin de l'utérus de la mère vers les espaces placentaires afin que le fœtus puisse absorber l'oxygène et les nutriments.

Tout cela a à voir avec les vaisseaux sanguins, n'est-ce pas ? Ils imitent un vaisseau sanguin, et ils entrent pour récupérer un vaisseau sanguin et former un petit conduit.

Alors oui, c'est en étudiant le placenta que je me suis intéressé aux vaisseaux sanguins et aux différentes molécules qui les façonnent.

Êtes-vous près de trouver une thérapie régénérative pour les crises cardiaques ?

C'est impossible à prévoir. Mais je dirais que nous sommes dans 10 à 20 ans. En ce moment, les deux tiers de mon labo étudient la régénération.

Chez la souris, nous avons montré que les voies biochimiques que nous étudions peuvent améliorer la récupération après une crise cardiaque expérimentale. C'est un premier pas vers un fonctionnement potentiel chez l'homme. Mais je suis vraiment intéressé à utiliser différentes espèces pour apprendre de nouvelles choses sur les vaisseaux sanguins collatéraux.

Les cochons d'Inde, par exemple, sont les seules espèces qui ont des artères collatérales parfaitement performantes dans leur cœur. Autrement dit, leurs collatéraux peuvent complètement rediriger le flux sanguin après tout blocage dans les artères coronaires, il n'y a donc pas de mort du muscle cardiaque. Ils ont des artères collatérales tout au long de leur vie, et pas seulement à la suite de blessures cardiaques. Pour cette raison, les cobayes sont essentiellement à l'épreuve des crises cardiaques.

Nous demandons en quoi le développement du cobaye est différent afin de découvrir les molécules qui forment les collatéraux dans leur cœur. Nous espérons que cela se traduira par des applications dans d'autres espèces. Nous aimerions transférer cette fonctionnalité aux souris et éventuellement aux humains.

Vingt ans? C'est long d'attendre que quelque chose de concret se produise.

Ça me va parce que beaucoup de choses amusantes se produisent en cours de route. C'est pourquoi on devient un scientifique en premier lieu. Vous devenez détective et artiste. Vous assemblez des indices. Et puis vous apprenez comment fonctionne un organe.