05 janvier 2024
(Projecteur Nanowerk) Les scientifiques cherchent depuis longtemps à décoder la communication complexe entre les organites cellulaires qui régule pratiquement tous les aspects de la santé et des maladies humaines. Les mitochondries et les lysosomes interagissent via des « sites de contact » transitoires, échangeant des ions et des molécules vitales qui contrôlent les processus allant du vieillissement au cancer. Pourtant, les dimensions nanométriques et la nature éphémère de ces sites ont contrecarré la compréhension de la manière dont les substances circulent entre les organites, entravant ainsi les efforts visant à manipuler cette diaphonie à des fins thérapeutiques. Maintenant, comme le rapporte un article récent de Petits Ouvrages (“Ion Monitoring at Nanoscale Sites of Interorganelle Membrane Contact in Living Cells”), les chercheurs ont combiné la microscopie à super-résolution et des biocapteurs ioniques spécialement conçus pour suivre les changements de pH entre les mitochondries et les lysosomes au cours de leurs contacts en microsecondes. Le travail dévoile les premières images haute définition d’ions circulant entre organites, tout en démontrant une plate-forme pour cribler les médicaments qui modulent cet échange. La nouvelle technique promet d’éclairer les mystères de longue date autour de la communication interorganelle et de la manière dont elle régit le destin cellulaire. Cela pourrait permettre un contrôle sans précédent sur la messagerie entre les compartiments cellulaires pour les diagnostics et les traitements des maladies de nouvelle génération.
Conception et caractérisation optique du H+ sonde réactive BDP-RhB. a) Diagramme schématique de la conception du BDP-RhB pour la conversion de fluorescence basée sur le FRET dans les lysosomes. b) Spectres de fluorescence de la sonde BDP-RhB (10.0 µM) dans des solutions avec différentes valeurs de pH (3–10). c) Le rapport entre l'intensité de fluorescence I582/I518 par rapport à la valeur du pH. (Réimprimé avec la permission de Wiley-VCH Verlag)
Déchiffrer le code de communication des organelles
En tant que centrales électriques du corps qui fournissent de l'énergie aux processus cellulaires, les mitochondries doivent se coordonner étroitement avec les organites digestifs comme les lysosomes qui dégradent et recyclent les biomolécules. Les contacts permettant cette diaphonie persistent pendant quelques microsecondes à quelques millisecondes, contrecarrant les efforts visant à capturer leur dynamique de signalisation. Des techniques telles que la microscopie à fluorescence permettent le marquage des organelles avec des colorants qui changent de couleur en réponse à des ions comme le H sensible au pH.+. Mais les microscopes optiques conventionnels n’ont pas la résolution spatiale et temporelle nécessaire pour visualiser les contacts à l’échelle nanométrique et les signaux transitoires rapides. Alors que les microscopes à super résolution et à grande vitesse peuvent désormais résoudre les limites des organites, il manquait des détecteurs d’ions spécialement conçus pour suivre l’interaction chimique rapide à ces points de contact.Rejoindre les points avec des traqueurs d’ions spécialisés
Pour combler cette lacune, une équipe de recherche conjointe de Chine a développé un H+ colorant indicateur qui émet une fluorescence verte ou rouge en fonction des changements de pH. En conjuguant ce colorant « FRET » pour cibler les lysosomes, le groupe a révélé un gonflement et une acidité accrue de ces organites au contact des mitochondries. Cela suggère H+ les ions peuvent être transférés des mitochondries aux lysosomes au cours de leur rendez-vous en microsecondes. Notamment, les chercheurs ont imagé des cellules vivantes sur un « microscope à illumination structurée » (SIM) qui dépasse de 2 fois les limites de résolution conventionnelles. En capturant 12 images par seconde, SIM a fourni les premières vidéos à l'échelle nanométrique d'organites communiquant dans des systèmes vivants. La quantification des changements dans les taux de fluorescence du colorant pH personnalisé a ensuite permis de mesurer pour la première fois l'acidification des organites et la diaphonie inter-organite.Dépistage de médicaments pour intercepter les messages organelles
En plus d'élucider la biologie fondamentale de la communication interorganelle, les chercheurs ont développé un algorithme automatisé d'analyse d'images pour sélectionner des médicaments candidats influençant H.+ échange entre mitochondries et lysosomes. L'algorithme a classé les images cellulaires en fonction des ratios de colorants fluorescents et de la colocalisation des organites, quantifiant rapidement les changements de pH et les états de contact. Lors du criblage d’un panel de médicaments destinés à l’autophagie, à l’apoptose et à la nécrose, l’algorithme a réussi à stratifier les composés censés augmenter ou diminuer l’acidification des organelles. Une optimisation plus poussée de l'apprentissage automatique pourrait permettre à ces plates-formes d'imagerie d'être adaptées aux campagnes de dépistage de médicaments à haut débit.Éclairer le rôle des messages organites dans la maladie
Beyond tools for biomedical research, the work has profound implications for elucidating how organelle contacts control the balance between health and disease. The researchers suggest impaired acidification and elongated mitochondria-lysosome contacts may represent early pathogenic events leading to cancer and neurodegenerative disorders. While contact points have been observed forming then dissolving between organelles, existing imaging lagged minutes behind the actual signaling events. By capturing ion fluxes with millisecond frames, the new platform promises to expose how organelles communicate to keep cells functioning smoothly; and how errors in this coded exchange triggers catastrophe. As well as filming these elusive contacts in action, the ability to pharmacologically manipulate crosstalk could spur new generations of ion modulating drugs – conceived by organelle messaging rather than crudely targeting single proteins. Much further work remains to decode the dialects deployed at different organelle communication hubs throughout the cell. But by resolving the nanoscopic envoys that mediate this traffic, pioneering technologies like this are lighting the way.
– Michael est l'auteur de trois livres de la Royal Society of Chemistry :
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