Le nouvel article aborde les aspects liés à diverses questions associées au processus d'octroi de licences d'établissement.
Table des matières
La Administration des aliments et des médicaments (FDA ou l'Agence), l'autorité américaine de régulation dans le domaine des produits de santé, a publié un document d'orientation dédié à l'approche à suivre lors de l'évaluation de la crédibilité de la modélisation et de la simulation informatiques dans les soumissions de dispositifs médicaux.
Le document fournit un aperçu des exigences réglementaires applicables, ainsi que des précisions et des recommandations supplémentaires à prendre en compte par les fabricants de dispositifs médicaux et les autres parties impliquées pour garantir leur conformité.
Dans le même temps, les dispositions des lignes directrices n’ont pas de caractère juridique contraignant et ne visent pas non plus à introduire de nouvelles règles ou à imposer de nouvelles obligations.
En outre, l'autorité indique explicitement qu'une approche alternative pourrait être appliquée, à condition qu'une telle approche soit conforme à la législation en vigueur et ait été convenue au préalable avec l'autorité.
Le document souligne, entre autres, certaines considérations particulières liées à des catégories spécifiques de preuves de crédibilité.
Résultats de la vérification du code
Selon les lignes directrices, dans la cinquième étape du cadre, il est fortement recommandé d'utiliser les facteurs de crédibilité pour la vérification du code tels que définis dans l'ASME V&V 40.
Ceci est particulièrement important dans le contexte des logiciels de dispositifs médicaux, où une distinction claire doit être faite entre la vérification du logiciel et la vérification/validation du modèle. Comme l’explique plus en détail la FDA, ces deux processus, bien que cruciaux, diffèrent par leur portée et leurs définitions.
La vérification du logiciel peut englober la vérification du code du modèle informatique, mais généralement, cette dernière est traitée séparément, nécessitant la prise en compte du contexte d'utilisation (COU) spécifique.
À cet égard, l'autorité se réfère en outre aux lignes directrices intitulées « Orientations relatives au contenu des soumissions préalables à la commercialisation des logiciels contenus dans les dispositifs médicaux » pour des recommandations appropriées en matière de tests et de rapports.
Dans les cas où les modèles informatiques ne font pas partie du dispositif, comme par exemple les tests in silico du dispositif ou les essais cliniques, la vérification de leur code est distincte de la vérification/validation du logiciel du dispositif.
Si un progiciel commercial est utilisé pour développer ces modèles, il est recommandé de se référer aux informations du fabricant du logiciel sur l'assurance qualité du logiciel et la vérification du code.
Preuve d'étalonnage du modèle
Pour la cinquième étape du cadre, il est nécessaire de définir des facteurs de crédibilité qui traitent de la qualité de l'ajustement, de la qualité des données de comparaison et de la pertinence des activités d'étalonnage pour le COU.
Il est également important d'éviter de confondre les preuves d'étalonnage avec les preuves de validation, en veillant à ce que les données d'étalonnage soient distinctes et n'incluent pas les données utilisées pour la validation. Les valeurs finales de tous les paramètres calibrés ayant une signification physique ou physiologique doivent se situer dans les plages attendues.
En dehors de cela, il est également recommandé de quantifier la « qualité de l’ajustement ». Lors de la communication des résultats d'étalonnage, des détails tels que la procédure d'étalonnage, les paramètres calibrés, les distributions a priori (si vous utilisez une approche bayésienne), les détails de la simulation, les données expérimentales, les étapes pour éviter le surajustement et les méthodes numériques pour obtenir les résultats doivent être fournis.
Si les preuves d'étalonnage constituent la principale source de crédibilité, une justification de l'absence de tests de validation du modèle est nécessaire, notamment en faisant référence au risque évalué du modèle.
Dans les situations où aucun résultat de validation n'est disponible, la relation entre les conditions d'étalonnage et les conditions COU, ainsi que les quantités d'étalonnage et COU d'intérêt, doivent être évaluées.
Résultats de validation des tests au banc
L'utilisation des facteurs de crédibilité définis dans l'ASME V&V 40 est recommandée pour cette catégorie dans la cinquième étape du cadre.
Si le COU implique de faire des prédictions in vivo, l’applicabilité des résultats de validation des tests au banc au COU in vivo doit faire l’objet d’une attention particulière.
Pour une validation planifiée de manière prospective, les analystes informatiques effectuant des simulations doivent être aveugles aux données de validation des tests au banc afin d'éviter tout biais potentiel.
Dans le cas d'une validation sur des ensembles de données rétrospectives, l'applicabilité des résultats de validation au COU doit être soigneusement examinée, car les données de comparaison n'ont pas été initialement conçues pour valider le modèle pour le COU actuel.
De même, pour les résultats de validation générés précédemment, leur applicabilité au COU actuel nécessite une évaluation minutieuse, y compris l'évaluation de toutes les différences et de leurs impacts entre le modèle utilisé lors de la validation précédente et le modèle actuel.
Résultats de la validation in vivo
Dans la cinquième étape du cadre, les preuves de validation traditionnelles doivent utiliser les facteurs de crédibilité définis dans l'ASME V&V 40.
Cependant, il est important de mentionner que si les preuves prennent une autre forme, comme les résultats d’essais cliniques, il est recommandé de générer et d’évaluer les preuves en utilisant les meilleures pratiques et méthodes les plus appropriées.
Cela comprend des techniques statistiques appropriées, des mesures de sensibilité et de spécificité et le respect des exigences réglementaires applicables.
Pour une validation planifiée de manière prospective, il est conseillé d’envisager de rendre aveugles les analystes informatiques aux données de validation afin d’atténuer les biais.
Semblable à la validation des tests au banc, l’applicabilité des résultats de validation au COU est cruciale, en particulier lors de l’utilisation d’ensembles de données rétrospectifs.
Les résultats de validation générés précédemment nécessitent également un examen attentif quant à leur pertinence pour le COU actuel.
Données probantes basées sur la population
Selon le document, l'évaluation des preuves basées sur la population implique une évaluation quantitative de la proximité des deux populations en comparant les moyennes, les variances, les distributions complètes ou d'autres méthodes statistiques appropriées.
Les informations démographiques pertinentes, l'anatomie, les pathologies et les comorbidités des sujets utilisés dans les données des patients, l'ensemble de données cliniques utilisé pour la validation et la population de patients prévue doivent être fournis et comparés.
Dans les cas où les preuves proviennent d'une étude clinique sans données au niveau du sujet, il est recommandé de générer et d'évaluer les preuves en utilisant les meilleures pratiques et techniques statistiques appropriées.
Comportement du modèle émergent
Le comportement émergent du modèle est généralement considéré comme une preuve relativement faible de la crédibilité du modèle par rapport à la validation du modèle. Cependant, cela peut servir de preuve secondaire utile.
L'importance ou la pertinence du comportement émergent pour le COU doit être évaluée, en expliquant pourquoi le modèle reproduisant ce comportement inspire confiance dans le modèle du COU.
La définition de facteurs de crédibilité pour la pertinence du comportement émergent pour le COU, la sensibilité du comportement émergent à l'incertitude d'entrée du modèle et d'autres facteurs est recommandée pour la cinquième étape du cadre.
Plausibilité du modèle
La plausibilité du modèle, à l’instar du comportement émergent du modèle, est généralement un argument plus faible en faveur de la crédibilité du modèle car elle n’implique pas de tester directement les prédictions du modèle.
Si la preuve de plausibilité du modèle constitue la principale preuve de crédibilité présentée, une justification de l'absence de tests de validation du modèle doit être fournie, éventuellement en faisant référence au risque évalué du modèle.
Il est important d’évaluer l’impact des hypothèses sur les prédictions en comparant les résultats à l’aide de formes de modèles alternatives, de préférence issues de modèles plus fidèles. Entreprendre une quantification de l’incertitude et une analyse de sensibilité pour les paramètres du modèle est également crucial.
Vérification des calculs/résultats UQ à l'aide de simulations COU
Pour les résultats de vérification des calculs, il est recommandé d'utiliser les trois facteurs de crédibilité de vérification des calculs définis dans l'ASME V&V 40 pour la cinquième étape du cadre.
De même, pour les résultats UQ, il est conseillé d'utiliser les facteurs de crédibilité d'entrée du modèle définis dans ASME V&V 40. Si ce type de preuves est généré, il est important d’incorporer la vérification des calculs et/ou les résultats UQ lors de la comparaison des prédictions COU avec des seuils de décision.
Cela devrait prendre en compte l’incertitude numérique estimée et/ou l’incertitude de sortie de l’UQ.
Conclusion
En résumé, les présentes lignes directrices de la FDA fournissent un aperçu détaillé et descriptif des considérations et des recommandations pour chaque catégorie de preuves de crédibilité dans le cadre de la modélisation informatique. Le document s'est principalement concentré sur les aspects liés aux logiciels médicaux.
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