Ta uurib kasvavaid artereid, et aidata südameatakist taastuda

Arvatakse, et inimkehas on umbes 60,000 XNUMX miili veresooni. Süda peab lakkamatult pumpama verd läbi iga tolli, et rahuldada keha põhjatu hapniku- ja toitainetevajadus. Kuid kuna ka südamel on oma vajadused, moodustavad mõned neist veresoontest pärgarterite filigraanse kuju, mis läbib südamelihase. Kui nende arteritega läheb midagi valesti – näiteks kui nende limaskestal kasvav kolesterooliplaat rebeneb ja blokeerib need – võivad südameosad talitlushäireid teha ja mõnikord surra. Isegi kui keegi sellise südameinfarkti üle elab, võib tekkiv armkude jäädavalt kahjustada südame jõudu ja efektiivsust. Seetõttu on südamehaiguste arvu vähendamisel ülioluline mõista koronaararterite kasvu, arengut ja säilimist.

Kristy punane hobune, Stanfordi ülikooli bioloogia dotsent ja kooli tüvirakkude bioloogia ja regeneratiivse meditsiini instituudi liige, on saanud selle arusaama saavutamise eestvedaja. Ta on avaldanud murrangulisi uurimusi imetajate südames olevate veresoonte päritolu kohta. Loodetavasti võib see, mida ta ja tema kolleegid on õppinud nende veresoonte kasvu kohta loote arengu ajal, aidata päästa südant pärast infarkti.

2021. aastal valis Howard Hughesi meditsiiniinstituut (HHMI) Red Horse'i oma mainekaks Uurija programm, ehk kõige rikkalikum auhind bioloogias. Tema Stanfordi labor saab oma uurimistöö rahastamiseks seitsme aasta jooksul 9 miljonit dollarit. Stipendium on olnud tema teadusele õnnistuseks, kuid see on loonud ka tšerokii päritolu Red Horse'ile võimaluse kahekordistada põlisameerika teadlaste toetust ja propageerimist.

Quanta rääkis Red Horse'iga eelmisel suvel, kui ta New Yorki külastas, ja hiljem videokõnedes. Intervjuud on koondatud ja selguse huvides toimetatud.

2021. aastal määrati teid HHMI uurijaks teie südamekoe regenereerimise ja parandamisega seotud uuringute eest. Kas te palun kirjeldaksite neid uuringuid?

See töö keskendus südamele ja selle veresoontele – nende embrüonaalsele arengule ja bioloogilistele funktsioonidele. Täpsemalt oleme keskendunud südame-veresoonkonna süsteemi moodustumisele ja spetsiaalsetele veresoontele, mida nimetatakse külgarteriteks. Neid võib leida loomadelt nagu hiired ja merisead ning ka mõned (kuid mitte kõik) inimesed.

Tavaliselt tekivad tagatised vastuseks südamevigastusele. Kui pärgarteri veresoonkond on kahjustatud, mis toob vere südamelihasesse, loovad külgarterid vigastatud piirkonnas uusi ühendusi. Oma uurimistöös oleme näinud, et kui koronaararterid blokeeruvad, võivad tagatised mõnel juhul muutuda alternatiivseks südamelihase verevooluks. Need võivad toimida looduslike möödaviikudena.

Kas see võib olla oluline südamehaiguste ravis?

Jah, me loodame, et tagatiste mõistmine võib olla uut tüüpi regeneratiivse ravi võtmeks. Oleme uurinud, kuidas seda tüüpi veresooned arenevad ja kas nende kasvu esilekutsumine võib mingil hetkel tulevikus olla tõhus ravi ummistunud koronaararteritega inimestele.

Südameinfarkt tekib siis, kui veri ei saa veresoonte ummistusest mööda minna. Nagu insult, tekivad need veresoontes. Kui südamelihasele ei anta hapnikku ja toitaineid, sureb südamekude. Seetõttu tekib paljudel juhtudel südamepuudulikkus. Aga mis siis, kui leiaksime viisi uute koronaararterite genereerimiseks, et tuua südamesse toitaineid? Kas me saame ära hoida südamelihase surma?

Üks meie suuri avastusi on see, et imetajate südames tekivad tagatised kergesti vahetult pärast sündi – st vastsündinutel või vastsündinutel. See võib olla üks põhjus, miks harvadel juhtudel, kui vastsündinutel on südameinfarkt, võivad nad kiiresti paraneda. Nende tagatised ulatuvad tavalistest arteritest välja ja rändavad vigastuse poole. Kuid täiskasvanutel on see protsess vähem tõhus.

Kui kaugele olete oma uurimistööga jõudnud?

Noh, muu hulgas oleme avastanud, et need külgarterid on valmistatud sama tüüpi rakkudest kui tavalised arterid.

Enne meie uurimistööd arvati, et uued tagatised on ainult transformeeritud kapillaarid - väikesed, olemasolevad veresooned, mida laiendati ja muudeti. Seda juhtub, kuid tagatised võivad tegelikult ka olemasolevatest arteritest uuesti välja kasvada.

Noorte hiirtega tehtud katsetes tekitasime veresoonte ummistusi ja südameinfarkti. See käivitas loomades uute tagatiste väljatöötamise. Tagatised tekkisid tavaliste arterite vooderdis ja kasvasid seejärel kahjustuse tekkekohani.

Hiljem tuvastasime valgu CXCL12, mis aktiveerib külgarterite moodustumist. Me kasutasime seda protsessi uuesti äratamiseks täiskasvanud hiirtel. Praegu otsime teisi selles protsessis osalevaid valke. Järgmisena kavatseme uurida, miks mõnel inimesel on tagatised ja teistel mitte.

Tuntud teadlased ütlevad, et teie ja teie kolleegid olete koronaaruuringuid muutnud. Teie Stanfordi kolleeg Irving Weissman, legendaarne tüvirakkude uurija, ütles mulle: "Kristy on andnud meile täiesti teistsuguse viisi veresoonte vaatlemiseks."

Ma arvan, et ta räägib minu järeldoktoritööst Mark Krasnow. Kuni selle avaldamiseni 2010. aastal oli tavapärane tarkus, et koronaararterid valmistati embrüonaalse südame rakulisest kattest – koest, mida nimetatakse epikardiks. Meie katsetes nägime aga, et need pärinevad hoopis kahest teisest allikast: südame kõrval olevast veenist, mida nimetatakse sinus venosuseks, ja südame sisemisest vooderdist endokardist.

Selle avastamiseks kasutasin südame arengu uurimiseks uusi tehnikaid. Vana viis toimuva kohta akende saamiseks oli teha koelõike, väga õhukesi koelõike, mis vaatasid ükshaaval väikeseid südametükke. Ma tõin selle idee vaadata kogu orelit korraga. See lähenemine paljastas koronaararterite päritolu, sest kudesid viilutades ja kuubikuteks lõigates võis näha, kust need välja tulid, ja füüsilisi seoseid, mida ei saanud näha.

Lisaks oli Irv Weissman loonud selle uudse tehnika üksikute rakkude vaatamiseks. Ta oli loonud selle spetsiaalselt modifitseeritud hiirte liini, kus saime värviga märgistada vaid mõned rakud piirkonnas. Pärast rakkude märgistamist oli arenduse käigus näha, kuhu rakud ja nende järglased rändasid. Kasutasime seda, et aidata meil kinnitada, et koronaararterid pärinevad veenist ja südame sisemisest vooderdist.

Küllap oli põnev avastada midagi nii ootamatut.

Absoluutselt. See oli põnev, kui me tegelikult nägime, et seal on kaks erinevat koronaaride eellast ja nägime neid tulemas südamekambri seest.

Näete, kuidas südame sisemus need väikesed pallikesed välja sülitas. Need hüppasid välja nendes ringides, nagu oleksid need pisikesed rannapallid. Ja siis nad laiali. Ma olin nagu: "Mida? Vau!” See ei olnud see, kuidas me eeldasime, et veresooned kasvavad.

Huvitav on ka see, et kui vaatate üksikuid rakke koronaaride arengu alguses, saate aru, millised rakud pärinesid veenist ja millised südame limaskestast. Neil on erinevad molekulaarsed signatuurid. Kuid selleks ajaks, kui koronaarid on küpsenud, näivad kõik rakud lähenevat täpselt samale vormile kuni identse geeniekspressiooni tasemeni. Seega reageerivad nad südamevigastustele samamoodi.

Miks peaks loodusel olema kaks erinevat viisi samade rakkude valmistamiseks? See tundub veidralt raiskav.

Selle kohta on vähemalt paar mõtet. Üks võimalus on see, et kuna koronaararterid on loomade tervise jaoks üliolulised, annab see meile varuvõimaluse nende kasvatamiseks. Katsetes oleme näidanud, et kui koronaarsoonte kasv sinus venosusest katkeb, laienevad veresooned endokardist, et täita tühimikku.

Kahe allika olemasolu võib samuti aidata koronaararterite võrgustikul kiiremini kasvada. Rohkem lähtematerjali tähendab kiiremat paisumist. Veresoonte optimaalne kasv näib olevat oluline selleks, et südamelihas ise areneks kiiresti tihedaks ja kompaktseks vormiks, mida süda vajab tõhusaks löömiseks.

. loodus paber, milles te, Weissman ja Krasnow, kirjeldasite kahte koronaararterite allikat, oli pommuudis. Kas mõtlesite hiljem, kas jõuate kunagi selleni?

See oli toretsev asi, see leid. Ja kui teete toretsevat asja, arutavad paljud inimesed selle üle ja mõtlevad, kas see on tõesti tõsi. Järgmised paar aastat tegin oma laboris uute tööriistade väljatöötamist, et saaksime need välja lüüa. Näitasime, et toretsev paber oli tegelikult tõsi, ja järgmiseks asusin üksikasju tõestama.

See on üks asju, mis on minu laboris eriline. Me ei otsi lihtsalt uhket väljaannet ja liigume siis edasi. Võtame aega bioloogia kirjeldamiseks ja teeme tõsiseid jõupingutusi, et veenduda, et oleme õiged.

HHMI uurijate programm on bioloogiliste uuringute üks rikkalikumaid autasusid. Selle eest lubati teile seitsme aasta jooksul 9 miljonit dollarit. Kas see muutis teie elu?

See muutis kõike. Nagu võite ette kujutada, on seitsmeks aastaks kindel rahastamine äärmiselt tasuta. See tähendab, et saan oma laborit juhtida nii, nagu tahan. Mul on õnnestunud osta uusi täiustatud seadmeid, palgata professionaalse laborijuhi ja võtta juurde rohkem tugipersonali.

Huvitaval kombel – ja see oli üllatus – ajendas ka HHMI toetus mind oma pärandisse väga sügavale minema. Pärast stipendiumi väljakuulutamist hakkasin inimestelt, kellest paljud olid põliselanikud, küsima, mis tunne on olla põlisameeriklane, kes töötab teaduses.

Arvan, et nad nägid minu nime uurijate nimekirjas ja võtsid siis minuga ühendust. Olen püüdnud vastata ja juhendada. Kuid nende päringud ajendasid mind ka minu enda taustast rohkem teada saama.

Mida sa teadsid – või ei teadnud – oma pärandist?

Kasvasin üles teadmisega, et olen kaherahvuseline. Mulle öeldi, et olen veerand põlisameeriklasest.

Kuid minu suhe mu pärandiga oli keeruline. Minu jaoks on kurb, et ma ei teadnud sellest lapsepõlves rohkem. Mu ema, kes on valge, oli väga noor, kui ta mind sünnitas. Tema ja mu isa lahutasid enne, kui ma olin aastaseks saanud. Hiljem liikusime palju ringi: Arizona, Nevada, Arkansas.

Mu isa oli Ph.D. insener New Mexicos. Kuigi nägin teda sageli, ei arutlenud me koos olles eriti oma pärandi üle. Ta ei olnud väga seotud oma isaga. Ta oli üles kasvanud Arkansases ja tema isa, minu isapoolne vanaisa, elas Californias.

20. eluaastate alguses kolisin Californiasse kraadiõppesse ja just siis ühendas isa mind oma isa ja punaste hobustega. Minu vanaisal, kellega ma olen praegu väga lähedane, oli metsik noorus. Kui ta lõpuks elama jäi, omandas ta doktorikraadi hariduskorralduse alal. Ta juhtis Ameerika indiaaniõppe programme UCLA-s, Arizona osariigis ja Minnesota ülikoolis Duluthis, kus ta oli dekaan.

Vanaisa rääkis mulle ka, mida ta meie perekonnast teadis. Tema isa, minu vanavanaisa, oli Oklahomast pärit orvuks jäänud Cherokee. Ta oli kolinud lahe piirkonda ja elas seal põlisrahvaste keskel. Samaaegsetest ajalehtede teadetest sain teada, et mu vanavanaisa oli põliselanike kogukonna eestkõneleja ja võitles nende kodanikuõiguste eest.

Teie pere eirab stereotüüpe.

Jah, see on huvitav: ma ei kasvanud üles oma isaga koos elades ja ma arvan, et ta isegi ei kohtunud oma isaga enne, kui oli 18-aastane. Ometi on meil kõigil kolmel doktorikraad!

Äärmuslik sihikindlus näib olevat punase hobuse omadus. Minu vanavanaisal, kes suri umbes minu sündimise ajal, oli palju lapsi erinevate naistega. Olen kohanud mõnda neist. Nad on täis energiat ja sihikindlust. Mina, ma olen väga häbelik, aga mul on selline hull tung. Lapsena mõtlesin, et kust see tuli. Siis kohtasin Punaseid hobuseid. Me kõik oleme sellised!

Kas olete alati tahtnud teadlaseks saada?

Ütleksin, et lapsena olid mu ambitsioonid keskendumatud. Võib-olla sellepärast, et me nii palju ringi liikusime. Olin sotsiaalselt kohmetu. Veetsin palju aega üksi.

Keskkoolis sai minu kireks teadusest. Elasime siis Arkansases. Minu keskkooli bioloogiaõpetaja pr Parnell süütas teadustule. Üks suurepärane õpetaja saab sellega hakkama.

Hiljem, Arkansase ülikooli bakalaureuseõppes, läbisin immunoloogiakursuse ja mul läks nii hästi, et juhendaja ütles: "Kristy, sa võiksid laboritööd teha."

Ma olin nagu: "Mis see on?"

Seejärel saadeti mind tööle uuringusse, kus andsin tibudele toidulisandit, et näha, kas see tugevdab nende immuunsüsteemi. Ma võtaksin tibude vere ja loendaks nende immuunrakud. See oli minu jaoks nii põnev. See köitis mind täielikult uurimistööga.

Kuidas valisite kraadiõppe?

Tead, Arkansase ülikoolis ei olnud nad nõustamisel kuigi head. Mul olid tugevad hinded ja suur entusiasm ning kandideerisin terve hunniku doktoriõppesse. Ma ei sattunud ühtegi.

Lõpuks juhtus see, et San Francisco osariigis oli magistriprogramm, mille eesmärk oli tuua alaesindatud inimesed teadusesse. Ma arvan, et nad nägid mu nime ja arvasid kindlasti: "See on keegi, keda me tahame."

Kas peate end kellekski, kes positiivsest tegevusest kasu sai?

Absoluutselt. Ja täna püüan ma oma labori juhatajana seda tagasi maksta, julgustades alaesindatud rühmadest pärit õpilasi. Minu laboris töötab praegu kolm põlisüliõpilast, mis on Stanfordi ülikoolis ja sarnastes asutustes erakordselt haruldane.

Kuidas te end tunnete, kui kuulete positiivsete tegevusprogrammide rünnakutest?

See häirib mind, sest nad ütlevad, et alaesindatud inimesed saavad midagi teenimata.

Kui järele mõelda, on vähemuste standardid teaduses ilmselt kõrgemad. Teaduses töötamiseks peate tõusma üle paljudest ebaõnnestumistest, sest kontrollite hüpoteese, mis ei pruugi tõele vastata. Samal ajal kohtate mõnikord inimesi, kes seavad kahtluse alla teie kohaloleku õigsuse. Selles atmosfääris püsimiseks on vaja palju lisateravust.

Kuidas sa lõpuks doktorikraadini jõudsid?

Kui olin San Francisco osariigis, tuli Susan Fisher, kes õppis San Francisco California ülikoolis platsentat, meile oma tööst rääkima.

Ta on suurepärane teaduse suhtleja. Ta võlus meid, rääkides meile, kuidas platsenta on see metsik ja hull organ, mis teeb kõiki neid hämmastavaid asju. Küsisin kohe, kas ma saaksin tema laboris magistritööd teha, ja ta vastas jah.

Pärast magistrikraadi lõpetamist jäin UCSF-i, et teha tema juures doktorikraadi. Töötasime platsenta arenguga ja sellega, kuidas loote platsentad ühenduvad raseduse ajal ema verevarustusega. Leidsime, et teatud spetsiifilised juhtvalgud suunavad platsentarakud pigem arteritesse kui veenidesse, ja avaldasime koos mitu artiklit.

Kas teie platsentauuringud pani aluse teie südameuuringutele?

Absoluutselt. Meie platsentauuringutest on sirgjoon meie praeguse veresoonkonna tööga.

Seda seetõttu, et kui rakud lahkuvad platsentast ja rändavad ema emakasse, satuvad nad arteritesse – mitte veenidesse, vaid eelkõige arteritesse. Ja siis vooderdavad nad artereid ja loovad oma väikesed platsentast pärinevad veresooned. Need suunavad verevoolu ema emakast platsenta ruumidesse, et loode saaks hapnikku ja toitaineid omastada.

See kõik on seotud veresoontega, eks? Nad jäljendavad veresoont ja hakkavad veresoone koopteerima ja moodustama väikese kanali.

Nii et jah, platsenta uurimine on see, kuidas ma sain huvi veresoonte ja neid kujundavate erinevate molekulide vastu.

Kui lähedal olete südameinfarkti taastava ravi leidmisele?

Seda on võimatu ennustada. Aga ma ütleksin, et me oleme 10-20 aasta kaugusel. Praegu uurib kaks kolmandikku minu laborist regeneratsiooni.

Hiirtel oleme näidanud, et uuritavad biokeemilised rajad võivad parandada taastumist pärast eksperimentaalset südameinfarkti. See on esimene samm selle poole, et see võib inimestel toimida. Kuid ma olen väga huvitatud erinevate liikide kasutamisest, et õppida uusi asju kõrvalveresoonte kohta.

Näiteks merisead on ainsad liigid, kelle südames on täiuslikult toimivad kõrvalarterid. See tähendab, et nende tagatised võivad pärast koronaararterite ummistumist verevoolu täielikult ümber suunata, nii et südamelihase surma ei toimu. Neil on kogu elu jooksul külgarterid, mitte ainult südamevigastuste tagajärjel. Seetõttu on merisead põhimõtteliselt südameataki tõendid.

Küsime, kuidas merisea areng erineb, et saaksime avastada molekulid, mis panevad nende südamesse tagatised moodustuma. Loodame, et see toob kaasa rakendused ka teistel liikidel. Soovime selle funktsiooni üle kanda hiirtele ja lõpuks ka inimestele.

Kakskümmend aastat? See on pikk aeg oodata, et midagi konkreetset juhtuks.

Minuga on kõik korras, sest teekonnal juhtub palju lõbusaid asju. Sellepärast saab inimesest ennekõike teadlane. Sinust saab detektiiv ja kunstnik. Panite vihjeid kokku. Ja siis õpid, kuidas orel töötab.