Läbimurdeline nano-kilp blokeerib selektiivsed allergilised reaktsioonid

Northwesterni ülikooli teadlased on välja töötanud esimese selektiivravi, et vältida allergilisi reaktsioone, mille raskusaste võib ulatuda nõgestõvest ja vesistest silmadest kuni hingamisraskusteni ja isegi surmani.

Uue ravi väljatöötamiseks kaunistasid teadlased nanoosakesed antikehadega, mis on võimelised sulgema spetsiifilisi immuunrakke (nn nuumrakud), mis vastutavad allergiliste reaktsioonide eest. Nanoosakesed kannavad ka allergeeni, mis vastab patsiendi spetsiifilisele allergiale. Kui inimene on allergiline näiteks maapähklite suhtes, siis nanoosakesel on maapähkli valk.

Selle kaheetapilise lähenemisviisi korral haarab allergeen konkreetse allergia eest vastutavad täpsed nuumrakud ja seejärel sulgevad antikehad ainult need rakud. See väga sihipärane lähenemine võimaldab teraapial selektiivselt ennetada spetsiifilisi allergiaid ilma kogu immuunsüsteemi alla surumata.

Hiirte uuringus näitas teraapia 100% edu allergiliste reaktsioonide ärahoidmisel ilma märgatavaid kõrvalmõjusid põhjustamata.

Uuring avaldati täna (16. jaanuaril) ajakirjas Loodus Nanotehnoloogia. See tähistab esimest nanoteraapiat nuumrakkude inhibeerimiseks, vältides seega allergilist reaktsiooni konkreetsele allergeenile.

"Praegu pole nuumrakkude spetsiifiliseks sihtimiseks meetodeid saadaval," ütles uuringut juhtinud Northwesterni Evan A. Scott. "Meil on ainult ravimid, nagu antihistamiinikumid, et leevendada sümptomeid ja need ei hoia allergiat ära. Nad neutraliseerivad histamiinide mõju pärast nuumrakkude aktiveerimist. Kui meil oleks võimalus spetsiifilistele allergeenidele reageerivaid nuumrakke inaktiveerida, saaksime peatada ohtlikud immuunvastuse nii rasketes olukordades nagu anafülaksia kui ka vähemtõsised reaktsioonid nagu hooajalised allergiad.

Suurim rahuldamata vajadus on anafülaksia, mis võib olla eluohtlik. Teatud suukaudse immunoteraapia vormid võivad mõnel juhul abiks olla, kuid meil ei ole praegu ühtegi FDA poolt heaks kiidetud ravivõimalust, mis selliseid reaktsioone järjekindlalt ära hoiaks peale rikkuva toidu või aine vältimise. Vastasel juhul kasutatakse raskete reaktsioonide raviks selliseid ravimeid nagu epinefriin; ei takista neid. Kas poleks tore, kui oleks olemas ohutu ja tõhus toiduallergia ravi, mis võimaldaks järjekindlalt lisada dieeti toitu, mida pidite rangelt vältima?

Northwesterni dr Bruce Bochner, allergiaekspert ja uuringu kaasautor

Scott on Kay Davise biomeditsiinitehnika professor Northwesterni McCormicki tehnikakoolis ning Simpson Querrey bionanotehnoloogia instituudi ja rahvusvahelise nanotehnoloogia instituudi liige. Bochner on Samuel M. Feinbergi meditsiini emeriitprofessor (allergia ja immunoloogia) Northwesterni ülikooli Feinbergi meditsiinikoolis. Artikli esimene autor on Fanfan Du, Scotti labori järeldoktor, kes tegi tihedat koostööd esimeste autorite doktorikraadiga Clayton Rischega. kandidaat, keda juhendasid nii Bochner kui Scott, ja Yang Li, Ph.D. kandidaat Scotti laboris.

Keeruline sihtmärk

Nuumrakud, mis asuvad peaaegu kõigis inimkeha kudedes, on kõige paremini tuntud selle poolest, et vastutavad peamiselt allergiliste reaktsioonide eest. Kuid neil on ka mitu muud olulist rolli, sealhulgas verevoolu reguleerimine ja parasiitidega võitlemine. Seetõttu võib nuumrakkude täielik kõrvaldamine allergiliste reaktsioonide vältimiseks kahjustada teisi kasulikke tervislikke reaktsioone.

"Kuigi mõned ravimid on väljatöötamisel, ei ole praegu ühtegi FDA heakskiidetud ravimit, mis pärsib või kõrvaldab nuumrakke," ütles Bochner. "See on olnud keeruline peamiselt seetõttu, et ravimid, mis võivad mõjutada nuumrakkude aktiveerimist või ellujäämist, on suunatud ka muudele rakkudele peale nuumrakkude ja seetõttu kipuvad neil olema soovimatud kõrvaltoimed, mis on tingitud mõjust teistele rakkudele."

Eelmises töös tuvastas Bochner Siglec-6, ainulaadse inhibeeriva retseptori, mida leidub nuumrakkudel väga ja selektiivselt. Kui teadlased suudaksid seda retseptorit antikehaga sihtida, saaksid nad allergia vältimiseks selektiivselt pärssida nuumrakke. Kuid selle antikeha kasutuselevõtt iseenesest jäi puudu.

"Raske oli saavutada piisavat antikehade kontsentratsiooni, et see mõju avaldaks," ütles Scott. "Me mõtlesime, kas saaksime seda kontsentratsiooni nanoosakeste abil suurendada. Kui suudaksime nanoosakesele pakkida suure tihedusega antikehi, saaksime selle kasutamise praktiliseks muuta.

Antikehade kleepimine osakesele

Antikehade nanoosakestele pakkimiseks pidi Scott ja tema meeskond ületama veel ühe väljakutse. Selleks, et valgud (nagu antikehad) nanoosakeste külge kleepuks, peavad nad tavaliselt moodustama keemilise sideme, mis voldib lahti (või denatureerib) valgu, mõjutades selle bioloogilist aktiivsust. Sellest väljakutsest mööda hiilimiseks pöördus Scott varem oma laboris välja töötatud nanoosakeste poole.

Erinevalt standardsematest nanoosakestest, millel on stabiilsed pinnad, sisaldab Scotti äsja välja töötatud nanoosake dünaamilisi polümeeriahelaid, mis võivad erinevate lahustite ja valkudega kokkupuutel oma orientatsiooni iseseisvalt muuta. Vedelatesse lahustesse pannes orienteeruvad ahelad, et saavutada veemolekulidega soodsad elektrostaatilised vastasmõjud. Kuid kui valk puudutab nanoosakeste pinda, muudavad spetsiifilised väikesed polümeeriahelad liidesel oma orientatsiooni, et hoida valku stabiilselt kinni, ilma sellega kovalentselt sidumata. Scotti meeskond leidis ka, et valgupindade vetthülgavad taskud olid stabiilse koostoime võtmeks.

Pindadega seondumisel denatureerivad valgud tavaliselt, kaotades oma bioaktiivsuse. Scotti nanoosakeste ainulaadne aspekt on see, et nad suudavad stabiilselt siduda ensüüme ja antikehi, säilitades samal ajal nende 3D-struktuuri ja bioloogilised funktsioonid. See tähendab, et Siglec-6-vastased antikehad säilitasid oma tugeva afiinsuse nuumrakkude retseptorite suhtes -; isegi nanoosakeste pindade külge kinnitatud.

"See on ainulaadselt dünaamiline pind, " ütles Scott. "Tavalise stabiilse pinna asemel võib see muuta oma pinna keemiat. See on valmistatud väikestest ühendite polümeeriahelatest, mis võivad oma orientatsiooni muuta, et maksimeerida soodsat koostoimet nii vee kui ka valkudega vastavalt vajadusele.

Kui Scotti meeskond segas nanoosakesed antikehadega, kinnitusid peaaegu 100% antikehadest edukalt nanoosakestega, kaotamata oma võimet seostuda oma spetsiifiliste sihtmärkidega. Selle tulemuseks oli nanoosakestel põhinev ravi, milles kasutati nuumrakkude sihtmärgiks olevaid pindu tihedalt pakitud ja hästi kontrollitavas koguses mitme erineva antikehaga.

Valikuline väljalülitamine

Selleks, et keegi muutuks allergiliseks, püüavad tema nuumrakud kinni ja kuvavad selle konkreetse allergeeni antikehad, täpsemalt immunoglobuliin E (IgE) antikehad. See võimaldab nuumrakkudel ära tunda -; ja reageerida -; sama allergeen korduval kokkupuutel.

"Kui teil on maapähkliallergia ja olete varem reageerinud maapähklitele, tekitasid teie immuunrakud IgE antikehi maapähklivalkude vastu ja nuumrakud kogusid need kokku," ütles Scott. „Nüüd ootavad nad, et sa sööksid veel ühe maapähkli. Kui teete seda, võivad nad reageerida mõne minutiga ja kui reaktsioon on piisavalt tugev, võib see põhjustada anafülaksia.

Nuumrakkude selektiivseks sihtimiseks konkreetsele allergeenile reageerimiseks kavandasid teadlased oma ravi nii, et see hõlmaks ainult nuumrakke, mis kannavad selle allergeeni jaoks IgE antikehi. Nanoosake kasutab valgu allergeeni, et haakuda nuumrakkudel olevate IgE antikehadega, ja seejärel Siglec-6 retseptoriga sidumiseks antikeha, et peatada nuumrakkude reageerimisvõime. Ja kuna ainult nuumrakud kuvavad Siglec-6 retseptoreid, ei saa nanoosakesed seostuda teiste rakutüüpidega -; strateegia, mis piirab tõhusalt kõrvalmõjusid.

"Võite kasutada mis tahes soovitud allergeeni ja lülitate valikuliselt sellele allergeenile reageerimise välja," ütles Scott. "Allergeen aktiveerib tavaliselt nuumraku. Kuid samal ajal seondub allergeen, nanoosakesel olev antikeha haakub ka inhibeeriva Siglec-6 retseptoriga. Arvestades neid kahte vastuolulist signaali, otsustab nuumrakk, et see ei peaks aktiveeruma ja peaks selle allergeeni rahule jätma. See peatab valikuliselt reaktsiooni konkreetsele allergeenile. Selle lähenemisviisi ilu seisneb selles, et see ei nõua kõigi nuumrakkude tapmist ega kõrvaldamist. Ja ohutuse seisukohast, kui nanoosake kinnitub kogemata vale rakutüübi külge, siis see rakk lihtsalt ei reageeri.

Anafülaksia ennetamine hiirtel

Pärast edu demonstreerimist rakukultuurides, kasutades inimese kudedest saadud nuumrakke, viisid teadlased oma ravi humaniseeritud hiiremudelisse. Kuna hiirte nuumrakkudel ei ole Siglec-6 retseptorit, töötas Bochneri meeskond välja hiiremudeli, mille kudedes on inimese nuumrakud. Teadlased paljastasid hiired allergeeniga ja andsid samal ajal nanoteraapiat.

Ükski hiir ei kogenud anafülaktilist šokki ja kõik jäid ellu.

"Lihtsaim viis allergilise reaktsiooni jälgimiseks on jälgida kehatemperatuuri muutusi," ütles Scott. "Me ei näinud temperatuurimuutusi. Vastust ei tulnud. Samuti jäid hiired terveks ja neil ei ilmnenud mingeid väliseid allergilise reaktsiooni tunnuseid.

"Hiire nuumrakkude pinnal ei ole Siglec-6 nagu inimestel, kuid me jõudsime tegelikele inimuuringutele praegu võimalikult lähedale, testides neid nanoosakesi spetsiaalsetel hiirtel, kelle kudedes olid inimese nuumrakud," ütles Bochner. . "Me suutsime näidata, et need humaniseeritud hiired olid anafülaksia eest kaitstud."

Järgmisena kavatsevad teadlased uurida oma nanoteraapiat teiste nuumrakkudega seotud haiguste, sealhulgas mastotsütoosi, harvaesineva nuumrakuvähi vormi raviks. Samuti uurivad nad lähenemisviise ravimite laadimiseks nanoosakestesse, et selektiivselt tappa mastotsütoosis nuumrakke ilma teisi rakutüüpe vigastamata.

Uuringut "Mitme bioaktiivse valgu kontrollitud adsorptsioon võimaldab sihipärast nuumrakkude nanoteraapiat" toetasid riiklik biomeditsiinilise pildistamise ja biotehnoloogia instituut (grandi number 1R01EB030629-01A1) ja riiklik allergia- ja nakkushaiguste instituut (grandi number R21AI159586).

• SEO-põhise sisu ja PR-levi. Võimenduge juba täna.
• PlatoData.Network Vertikaalne generatiivne Ai. Jõustage ennast. Juurdepääs siia.
• PlatoAiStream. Web3 luure. Täiustatud teadmised. Juurdepääs siia.
• PlatoESG. Süsinik, CleanTech, Energia, Keskkond päikeseenergia, Jäätmekäitluse. Juurdepääs siia.
• PlatoTervis. Biotehnoloogia ja kliiniliste uuringute luureandmed. Juurdepääs siia.
• Allikas: https://www.news-medical.net/news/20240116/Breakthrough-nano-shield-blocks-selective-allergic-reactions.aspx