AI Can Now Design Proteins That Behave Like Biological 'Transistors'

Taasavaldanud Platon

järgijaid: 0

Me arvame sageli valkudest kui muutumatutest 3D-skulptuuridest.

See pole päris õige. Paljud valgud on transformaatorid, mis keerduvad ja muudavad oma kuju sõltuvalt bioloogilistest vajadustest. Üks konfiguratsioon võib levitada insuldi või südameataki kahjustavaid signaale. Teine võib blokeerida tekkinud molekulaarse kaskaadi ja piirata kahju.

Teatud mõttes toimivad valgud nagu bioloogilised transistorid – sisse-välja lülitid keha molekulaarse "arvuti" juurtes, mis määravad, kuidas see reageerib välistele ja sisemistele jõududele ja tagasisidele. Teadlased on neid kuju muutvaid valke pikka aega uurinud, et dešifreerida, kuidas meie keha toimib.

Aga miks loota ainult loodusele? Kas me saame nullist luua bioloogilisi "transistore", mis on bioloogilisele universumile tundmatud?

Sisestage AI. Mitmed süvaõppemeetodid suudavad juba täpselt ennustada valkude struktuure -poole sajandi pikkune läbimurre tegemisel. Hilisemad uuringud, milles kasutati üha võimsamaid algoritme, on hallutsineerinud valgu struktuure, mis on evolutsioonijõududest lahti ühendatud.

Kuid nendel tehisintellekti loodud struktuuridel on allakäik: kuigi need on väga keerulised, on enamik neist täiesti staatilised – sisuliselt omamoodi ajas tardunud digitaalne valgu skulptuur.

Uues uurimuses in teadus see kuu murdis hallituse, lisades disainervalkudele paindlikkust. Uued struktuurid ei ole piiranguteta moonutajad. Disainerivalgud võivad aga stabiliseeruda kaheks erinevaks vormiks – mõelge hingele kas avatud või suletud konfiguratsioonis – olenevalt välisest bioloogilisest "lukust". Iga olek on analoogne arvuti 0-le või 1-le, mis seejärel kontrollib raku väljundit.

"Varem saime luua ainult ühe stabiilse konfiguratsiooniga valke," ütles uuringu autor dr Florian Praetorius Washingtoni ülikoolist. "Nüüd saame lõpuks luua valke, mis liiguvad, mis peaks avama erakordse hulga rakendusi."

Juhtautor dr David Bakeril on ideid: "Alates keskkonnas leiduvatele kemikaalidele reageerivate nanostruktuuride moodustamisest kuni ravimite kohaletoimetamise rakendusteni, hakkame alles kasutama nende potentsiaali."

AI-s tehtud valguabielu

Natuke bioloogiast 101.

Valgud ehitavad ja juhivad meie keha. Need makromolekulid alustavad oma teekonda DNA-st. Geneetiline teave tõlgitakse aminohapeteks, valgu ehitusplokkideks – pildihelmesteks nööril. Seejärel volditakse iga nöör keerulisteks 3D-vormideks, kusjuures mõned osad kleepuvad teiste külge. Mõned konfiguratsioonid, mida nimetatakse sekundaarseteks struktuurideks, näevad välja nagu Twizzlerid. Teised koovad vaibataolisteks linadeks. Need kujundid toetuvad üksteisele veelgi, moodustades väga keerukaid valguarhitektuure.

Mõistes, kuidas valgud oma kuju omandavad, saame potentsiaalselt luua uusi nullist, laiendades bioloogilist universumit ja luues uusi relvi viirusnakkuste ja muude haiguste vastu.

Aastal 2020 purustasid DeepMindi AlphaFoldi ja David Bakeri labori RoseTTAFold struktuuribioloogia Interneti, ennustades täpselt valkude struktuure ainult nende aminohappejärjestuste põhjal.

Sellest ajast peale on AI mudelid ennustanud peaaegu kõigi teadusele teadaolevate ja tundmatute valkude kuju. Need võimsad tööriistad kujundavad juba ümber bioloogilisi uuringuid, aidates teadlastel potentsiaalseid sihtmärke kiiresti tabada võidelda antibiootikumiresistentsusega, uurige meie DNA "maja"., välja töötada uusi vaktsiine või isegi valgustada haigusi, mis laastavad aju, nagu Parkinsoni tõbi.

Siis tuli pommuudis: generatiivsed AI mudelid, nagu DALL-E ja ChatGPT, pakkusid ahvatlevat väljavaadet. Selle asemel, et lihtsalt ennustada valgu struktuure, miks mitte unistage tehisintellektist täiesti uudne hoopis valgustruktuurid? Alates proteiinist, mis seob hormoone, et reguleerida kaltsiumi taset kunstlikud ensüümid mis katalüüsivad bioluminestsentsi, tekitasid esialgsed tulemused entusiasmi ja AI-ga loodud valkude potentsiaal näis olevat lõputu.

Nende avastuste eesotsas on Bakeri labor. Varsti pärast RoseTTAFoldi väljaandmist arendasid nad edasi algoritmi, et naelutada valgu funktsionaalsed kohad – kus see interakteerub teiste valkude, ravimite või antikehadega –, sillutades teadlastele teed unistada uusi ravimeid, mida nad pole veel ette kujutanud.

Üks asi oli aga puudu: paindlikkus. Suur hulk valke muudab oma bioloogilise sõnumi muutmiseks kuju koodi. Tulemuseks võib sõna otseses mõttes olla elu või surm: näiteks valk nimega Bax, muudab selle kuju konformatsiooniks, mis käivitab rakusurma. Amüloid beeta, Alzheimeri tõvega seotud valk, võtab kurikuulsalt teistsuguse kuju, kuna see kahjustab ajurakke.

Tehisintellekt, mis hallutsineerib sarnaseid flip-flop valke, võib aidata meid nende bioloogiliste mõistatuste mõistmisele ja kokkuvõtmisele lähemale, mis viib uute meditsiiniliste lahendusteni.

Hing, Line ja Sinker

Ühe valgu kujundamine aatomitasandil – ja lootus, et see elusrakus toimib – on raske. Kahe konfiguratsiooniga ühe kujundamine on õudusunenägu.

Mõelge lõdva analoogiana pilves olevatele jääkristallidele, millest lõpuks moodustuvad lumehelbed, millest igaüks on erineva struktuuriga. Tehisintellekti ülesanne on toota valke, mis suudavad nihkuda kahe erineva "lumehelbekese" vahel, kasutades samu aminohappeid "jääkristalle", kusjuures iga olek vastab "sees" või "väljas" lülitile. Lisaks peab valk elusrakkudes kenasti mängima.

Meeskond alustas mitme reegliga. Esiteks peaks iga struktuur kahe oleku vahel välja nägema väga erinev – nagu seisva või istuva inimese profiil. Meeskond selgitas, et nad saaksid seda kontrollida, mõõtes aatomitevahelisi kaugusi. Teiseks peab muutus toimuma kiiresti. See tähendab, et valk ei saa täielikult lahti rulluda enne, kui ta end teiseks kujuks uuesti kokku lööb, mis võtab aega.

Siis on mõned funktsionaalse valgu korrashoiu juhised: see peab mõlemas olekus hästi kehavedelikega mängima. Lõpuks peab see toimima lülitina, muutes oma kuju sõltuvalt sisenditest ja väljunditest.

Kõigi nende omaduste leidmine ühes valgusüsteemis on keeruline, ütles meeskond.

Kasutades AlphaFoldi, Rosetta ja proteinMPNN segu, näeb lõplik disain välja nagu liigend. Sellel on kaks jäika osa, mis võivad üksteise suhtes liikuda, samas kui teine osa jääb kokkuvoldituks. Tavaliselt on valk suletud. Päästikuks on väike peptiid – lühike aminohapete ahel –, mis seostub hingedega ja käivitab selle kuju muutmise. Need niinimetatud "efektorpeptiidid" olid hoolikalt kavandatud spetsiifilisuse tagamiseks, vähendades nende tõenäosust, et nad haaravad sihtmärgist väljapoole jäävaid osi.

Meeskond lisas esmalt pimedas helendavad päästikpeptiidid mitmele hingede kujundusele. Hilisem analüüs näitas, et päästik haaras kergesti hinge külge. Valgu konfiguratsioon muutus. Terve mõistuse kontrolliks oli kuju AI analüüsi abil varem ennustatud.

Täiendavad uuringud, milles kasutati valgukujunduse kristalliseerunud struktuure, kas efektoriga või ilma, kinnitasid tulemusi veelgi. Need testid otsisid ka konstruktsioonipõhimõtteid, mis panid hinge tööle, ja parameetrid, mis viivad ühest olekust teise.

Kas ära võtta? AI saab nüüd kujundada kahe erineva olekuga valke – sisuliselt sünteetilise bioloogia jaoks bioloogilisi transistore ehitades. Praegu kasutab süsteem oma uuringutes ainult kohandatud efektorpeptiide, mis võib piirata uurimistööd ja kliinilist potentsiaali. Kuid meeskonna sõnul võib strateegia laieneda ka looduslikele peptiididele, nagu need, mis seovad veresuhkru reguleerimisega seotud valke, reguleerivad kudedes vett või mõjutavad ajutegevust.

"Nagu elektrooniliste vooluahelate transistorid, saame lülitid ühendada väliste väljundite ja sisenditega, et luua sensorseadmeid ja lisada need suurematesse valgusüsteemidesse," ütles meeskond.

Uuringu autor dr Philip Leung lisab: "See võib biotehnoloogiat muuta samamoodi, nagu transistorid muutsid elektroonikat."

Pildi krediit: Ian C Haydon / UW valgukujunduse instituut