Aktiivne koostisosa vs abiaine arutelu nanomeditsiini üle

Taasavaldanud Platon

järgijaid: 0

Ribonukleiinhappel (RNA) põhinevate nanomeditsiini ravimite hiljutisel heakskiitmisel võib leida asjakohast juhtumiuuringut ülaltoodud eelduse jaoks, mis rõhutab ka erinevust regulatiivses läbivaatamises. Lähedaselt seotud LNP-sid on kasutatud järgmiste kolme RNA-ravimi manustamissüsteemina: Alnylami RNAi-põhine teraapia päriliku transtüretiini (hATTR) amüloidoosi raviks (kaubanduslik nimetus: Onpattro); mRNA tehnoloogial põhinev vaktsiin Pfizer-BioNTech COVID-19 (kaubanimi: Comirnaty); ja Moderna COVID-19 vaktsiin (kaubanimi: Spikevax), mis põhineb samuti mRNA tehnoloogial. Kolme LNP toote üksikud komponendid on väga sarnased (joonis XNUMX). 1.)¹⁶. Lühidalt, LNP-d koosnevad ioniseeritavast katioonsest lipiidist, PEGüülitud lipiidist, kolesteroolist ja struktuursest lipiidist (distearoüülfosfatidüülkoliin; DSPC).

**Joonis 1: Sarnased LNP-d ettevõtetes Onpattro, Comirnaty ja Spikevax.**

Kõik kolm ravimit on heaks kiitnud FDA ja EMA. Vaatamata sellele, et LNP koostis oli väga sarnane, klassifitseeris taotleja Spikevaxi LNP komponendid erinevalt. FDA kiitis selle klassifikatsiooni heaks ja järelikult vaadati Spikevax LNP-d läbi teisiti kui kahe teise toote sugulas-LNP-d. Allpool võrdleme ja vastandame vastavaid regulatiivseid toimikuid. EMA puhul leiate need üksikasjad Euroopa avalikust hindamisaruandest (EPAR) ja USA FDA puhul sisaldub teave avalikult juurdepääsetavates läbivaatamis- ja heakskiitmisdokumentides (FDA heakskiitmiskirjad, tootemärgised, regulatiivsete meetmete kokkuvõte ja läbivaatamismemorandumid ).

Onpattro

EMA andmetel on Onpattro ravimtoode LNP, mis on moodustatud nelja lipiidse abiaine segust, mis kapseldavad kaheahelalise siRNA (ds-siRNA) patisiraannaatriumi (toimeaine). Kahte lipiidi, DLin-MC3-DMA ja PEG2000-C-DMG, peetakse uuteks abiaineteks.¹⁷. USA FDA peab sarnaselt abiaineteks nelja lipiidkomponenti, mis moodustavad LNP, kusjuures uudseteks on ka DLin-MC3-DMA ja PEG2000-C-DMG.¹⁸.

Spikevax

Oma regulatiivse toimiku esialgsel esitamisel kuulutas Moderna mRNA ja lipiidkomponendid raviaineks¹⁹. Selle esimese versiooni EMA läbivaatamisel juhiti tähelepanu sellele, et toimeainena tuleks käsitleda ainult mRNA-d. Seetõttu tuli Spikevaxi toimikut muuta, et see vastaks ELi nõuetele, kuna EMA käsitleb kõiki nelja LNP lipiidkomponenti abiainetena. Neist kaht peetakse uudseks, nimelt SM-102, ioniseeritav lipiidne abiaine ja polüetüleenglükool-lipiidi konjugaat PEG2000-DMG (viide. ¹⁹).

Erinevalt EMA ülevaatest aktsepteeris FDA Moderna klassifikatsiooni PEG2000-DMG ja SM-102 pigem ravimaine lähteainetena kui abiainetena.²⁰ ja regulatiivne toimik jäi vastavalt üles ehitatud. Abiainete täielik loetelu ei sisalda PEG2000-DMG ja SM-102 (ega ka kahte ülejäänud lipiidi) ning Chemistry Manufacturing and Controls (CMC) BLA ülevaatememorandumis on sõnaselgelt öeldud, et mRNA-1273 ravimtoode ei sisalda uusi abiaineid. FDA regulatiivsete meetmete kokkuvõttes on LNP loetletud ka toimeaine kirjelduse all²¹. Kõrvuti tema enda otsusega CMC jaotises, FDA toksikoloogia ülevaade Spikevaxi kohta²² identifitseerib SM-102 ja PEG2000-DMG kui "mitteaktiivsed koostisosad", mistõttu käsitleb SM-102 ja PEG2000-DMG pigem abiainetena kui raviaine lähteainetena.

Seltskond

Kooskõlas Spikevaxi ülevaatega peab EMA abiaineteks Comirnaty struktuurseid lipiide DSPC ja kolesterooli ning funktsionaalseid lipiide ALC-0315 ja ALC-0159, kusjuures kahte viimast peetakse uudseks.²³. Vastupidiselt sellele ja oma otsusele Spikevaxi kohta väidab FDA, et Comirnaty sisaldab nelja farmakoloogiliselt inaktiivset lipiidset abiainet. Nimelt DSPC, kolesterool, ALC-0159 ja ALC-0315, kusjuures kahte viimast kirjeldatakse uudsete abiainetena²⁴. Vastavalt FDA regulatiivsete meetmete kokkuvõtlikule alusele on Comirnaty LNP moodustavatel neljal lipiidil "lipiidkomponendi" funktsioon, samas kui kõiki teisi koostisosi, samuti väidetavalt mitteaktiivseid koostisaineid, peetakse abiaineteks.²⁵.

Lühidalt öeldes vaatas FDA läbi Spikevaxi lipiidid ravimi osana, samas kui abiainetena vaadati üle väga sarnased lipiidid Onpattros ja Comirnaty's. EMA oli oma ülevaates järjekindlam, kuna kõigi kolme LNP lipiidid on loetletud abiainetena. Rõhutame siin, et meie juhtumiuuring nende kolme LNP kohta ei hinda regulatiivsetes toimikutes esitatud omandiõigusega kaitstud andmeid ja piirdub avalikult kättesaadava teabega.