Ella estudia las arterias en crecimiento para ayudar a la recuperación de un ataque al corazón

Se ha estimado que el cuerpo humano contiene alrededor de 60,000 millas de vasos sanguíneos. El corazón tiene que bombear sangre a través de cada centímetro de ellos sin cesar para satisfacer las necesidades inagotables de oxígeno y nutrientes del cuerpo. Pero debido a que el corazón también tiene sus propias necesidades, algunos de esos vasos forman una filigrana de arterias coronarias que atraviesa el músculo cardíaco. Si algo sale mal con esas arterias, como cuando una placa de colesterol que crece en su revestimiento se rompe y las bloquea, las secciones del corazón pueden funcionar mal y, a veces, morir. Incluso si alguien sobrevive a un ataque al corazón, el tejido cicatricial resultante puede afectar permanentemente la fuerza y ​​la eficiencia del corazón. Por lo tanto, comprender el crecimiento, el desarrollo y el mantenimiento de las arterias coronarias es fundamental para reducir el número de víctimas de las enfermedades cardíacas.

kristy caballo rojo, profesor asociado de biología en la Universidad de Stanford y miembro del Instituto de Biología de Células Madre y Medicina Regenerativa de la escuela, se ha convertido en un líder en la búsqueda de esa comprensión. Ha publicado estudios innovadores sobre los orígenes de los vasos sanguíneos en el corazón de los mamíferos. La esperanza es que lo que ella y sus colegas han aprendido sobre el crecimiento de esos vasos durante el desarrollo fetal pueda ayudar a rescatar el corazón después de un ataque al corazón.

En 2021, el Instituto Médico Howard Hughes (HHMI) seleccionó a Red Horse por su prestigiosa Programa Investigador, quizás el premio más rico en biología. Su laboratorio de Stanford recibirá $9 millones durante un período de siete años para financiar su investigación. La subvención ha sido de gran ayuda para su ciencia, pero también ha creado oportunidades para que Red Horse, que es de ascendencia cherokee, duplique su apoyo y defensa de los científicos nativos americanos.

¿Cuánto habló con Red Horse el verano pasado mientras visitaba Nueva York y luego en videollamadas. Las entrevistas han sido condensadas y editadas para mayor claridad.

En 2021, fue nombrado investigador del HHMI por su investigación relacionada con la regeneración y reparación del tejido cardíaco. ¿Puede describir esos estudios?

Ese trabajo se centró en el corazón y sus vasos sanguíneos: su desarrollo embrionario y sus funciones biológicas. Específicamente, nos hemos centrado en cómo se forma el sistema cardiovascular y en los vasos sanguíneos especializados llamados arterias colaterales. Estos se pueden encontrar en animales como ratones y conejillos de indias, y también en algunos (pero no en todos) los humanos.

Por lo general, las garantías se forman en respuesta a una lesión cardíaca. Cuando hay daño en la vasculatura coronaria que lleva sangre al músculo cardíaco, las arterias colaterales establecen nuevas conexiones en el área lesionada. En nuestra investigación, hemos visto que cuando las arterias coronarias se bloquean, las colaterales pueden, en algunos casos, convertirse en una vía alternativa para el flujo de sangre al músculo cardíaco. Pueden actuar como desvíos naturales.

¿Podría ser esto importante para el tratamiento de enfermedades del corazón?

Sí, esperamos que comprender las garantías sea clave para un nuevo tipo de terapia regenerativa. Lo que hemos estado analizando es cómo se desarrolla este tipo de vaso sanguíneo y si, en algún momento en el futuro, inducir su crecimiento podría ser una terapia eficaz para las personas con arterias coronarias bloqueadas.

Los ataques cardíacos ocurren cuando la sangre no puede sortear un bloqueo vascular. Al igual que los accidentes cerebrovasculares, ocurren en los vasos sanguíneos. Cuando al músculo cardíaco se le niega el oxígeno y los nutrientes, el tejido cardíaco muere. Es por eso que, en muchos casos, se produce insuficiencia cardíaca. Pero, ¿y si pudiéramos encontrar una manera de generar nuevas arterias coronarias para llevar nutrientes al corazón? ¿Podríamos prevenir la muerte del músculo cardíaco?

Uno de nuestros grandes descubrimientos es que las garantías en el corazón de los mamíferos se forman fácilmente justo después del nacimiento, es decir, en los recién nacidos. Esta puede ser una de las razones por las que, en los raros casos de recién nacidos que sufren ataques cardíacos, pueden curarse rápidamente. Sus colaterales se extienden fuera de las arterias normales y migran hacia una lesión. Pero en los adultos, el proceso es menos eficiente.

¿Hasta dónde has llegado en tu investigación?

Bueno, entre las cosas que hemos descubierto es que estas arterias colaterales están hechas de los mismos tipos de células que las arterias normales.

Antes de nuestra investigación, se pensaba que las nuevas colaterales eran solo capilares transformados, pequeños vasos sanguíneos preexistentes que se estaban expandiendo y remodelando. Eso sucede, pero los colaterales también pueden crecer de nuevo a partir de las arterias existentes.

En experimentos con ratones jóvenes, creamos bloqueos de vasos sanguíneos y ataques cardíacos. Eso desencadenó el desarrollo de nuevas garantías en los animales. Los colaterales se originaron en el revestimiento de las arterias regulares y luego crecieron hasta donde ocurrió el daño.

Posteriormente, identificamos una proteína, CXCL12, que activa la formación de arterias colaterales. Lo usamos para despertar el proceso en ratones adultos. En este momento, estamos buscando otras proteínas involucradas en este proceso. A continuación, tenemos la intención de aprender por qué algunos humanos tienen garantías y otros no.

Destacados científicos dicen que usted y sus colegas han transformado la investigación coronaria. Su colega de Stanford Irving Weissmann, el legendario investigador de células madre, me dijo: "Kristy nos ha dado una forma completamente diferente de observar los vasos sanguíneos".

Creo que está hablando de mi trabajo postdoctoral con marca krasnow. Hasta que lo publicamos en 2010, la sabiduría convencional era que las arterias coronarias estaban hechas de la cubierta celular del corazón embrionario, un tejido llamado epicardio. En nuestros experimentos, sin embargo, vimos que, en cambio, se originan en otras dos fuentes: una vena al lado del corazón llamada seno venoso y el revestimiento interno del corazón, el endocardio.

Para descubrir esto, utilicé nuevas técnicas para observar el desarrollo del corazón. La forma antigua de obtener una ventana de lo que estaba sucediendo era hacer secciones de tejido, rebanadas muy delgadas de tejido que miraban pequeños pedazos del corazón uno a la vez. Traje esta idea para mirar todo el órgano a la vez. Este enfoque reveló los orígenes de las arterias coronarias porque podías ver de dónde salían y podías ver las conexiones físicas que no podías ver cuando simplemente cortabas y cortabas el tejido.

Además, Irv Weissman había creado esta nueva técnica para observar células individuales. Hizo este linaje de ratones especialmente modificados en los que podíamos etiquetar solo unas pocas células en un área con un color. Después de marcar las células, se podía ver durante el desarrollo hacia dónde migraron las células y su descendencia. Usamos eso para ayudarnos a confirmar que las arterias coronarias provenían de una vena y del revestimiento interno del corazón.

Debe haber sido emocionante descubrir algo tan inesperado.

Absolutamente. Fue emocionante cuando vimos que había estos dos progenitores diferentes de las coronarias y los vimos salir del interior de la cámara del corazón.

Podías ver el interior del corazón como escupir estas bolitas. Aparecieron en estos círculos, como si fueran pequeñas pelotas de playa. Y luego se dispersaron. Yo estaba como, “¿Qué? ¡Guau!" No fue así como anticipamos el crecimiento de los vasos sanguíneos.

Lo que también es fascinante es que si observa las células individuales al principio del desarrollo de las coronarias, puede saber cuáles provienen de la vena y cuáles del revestimiento del corazón. Llevan diferentes firmas moleculares. Pero cuando las coronarias han madurado, todas las células parecen converger exactamente en la misma forma, hasta el nivel de expresión génica idéntica. Entonces responden a las lesiones cardíacas de la misma manera.

¿Por qué la naturaleza tendría dos formas diferentes de hacer las mismas células? Eso parece extrañamente un desperdicio.

Hay al menos un par de ideas al respecto. Una posibilidad es que debido a que las arterias coronarias son tan vitales para la salud de un animal, esto nos brinda una forma de respaldo para cultivarlas. En experimentos, hemos demostrado que si se interrumpe el crecimiento de los vasos coronarios del seno venoso, los vasos del endocardio se expanden para llenar el espacio.

Tener dos fuentes también puede ayudar a que la red de arterias coronarias crezca más rápido. Más material de partida significa una expansión más rápida. El crecimiento óptimo de los vasos parece ser importante para garantizar que el propio músculo cardíaco se desarrolle rápidamente en una forma compacta y tensa, que el corazón necesita para latir de manera eficiente.

El Naturaleza artículo en el que usted, Weissman y Krasnow describieron las dos fuentes de las arterias coronarias fue una bomba. Más tarde, ¿te preguntaste si alguna vez superarías eso?

Fue algo llamativo, ese hallazgo. Y cuando haces algo llamativo, mucha gente lo discute y se pregunta si es realmente cierto. Lo que hice durante los siguientes años en mi laboratorio fue desarrollar nuevas herramientas para que pudiéramos resolverlo. Mostramos que el documento llamativo era realmente cierto, y luego me concentré en probar los detalles.

Esa es una de las cosas que creo que es especial acerca de mi laboratorio. No nos limitamos a buscar la publicación ostentosa y luego seguir adelante. Nos tomamos el tiempo para describir la biología y hacemos un verdadero esfuerzo para asegurarnos de que estamos en lo correcto.

El Programa de Investigadores del HHMI es uno de los honores más importantes en la investigación biológica. Te prometieron $9 millones durante siete años por eso. ¿Cambió tu vida?

Cambió todo. Como puede imaginar, es extremadamente liberador tener una financiación sólida durante siete años. Significa que puedo ejecutar mi laboratorio de la manera que quiero. He podido comprar nuevos equipos avanzados, contratar a un gerente de laboratorio profesional y contratar más personal de apoyo.

Curiosamente, y esto fue una sorpresa, la subvención del HHMI también me impulsó a profundizar en mi herencia. Después de que se anunció la subvención, comencé a escuchar a personas, muchos de ellos jóvenes estudiantes nativos, que me preguntaban cómo era ser un nativo americano que trabajaba en ciencias.

Creo que vieron mi nombre en la lista de investigadores y luego se comunicaron conmigo. He tratado de responder y hacer algo de tutoría. Pero sus investigaciones también me empujaron a aprender más sobre mi propia historia.

¿Qué sabías, o no sabías, sobre tu herencia?

Crecí sabiendo que era birracial. Me dijeron que era una cuarta parte de los nativos americanos.

Pero mi relación con mi herencia era complicada. Es una tristeza para mí que no supe más al respecto cuando era niño. Mi mamá, que es blanca, era muy joven cuando me tuvo. Ella y mi papá se divorciaron antes de que yo cumpliera un año. Después, nos mudamos mucho: Arizona, Nevada, Arkansas.

Mi padre era un Ph.D. ingeniero en Nuevo México. Aunque lo veía a menudo, cuando estábamos juntos no hablábamos mucho de nuestra herencia. No estaba tan conectado con su propio padre. Se había criado en Arkansas y su padre, mi abuelo paterno, vivía en California.

Cuando tenía poco más de 20 años, me mudé a California para hacer un posgrado y fue entonces cuando mi padre me conectó con su padre y los Red Horses. Mi abuelo, a quien estoy muy cerca ahora, tuvo una juventud salvaje. Cuando finalmente se estableció, obtuvo un doctorado en administración educativa. Dirigió programas de estudios sobre indios americanos en UCLA, el estado de Arizona y la Universidad de Minnesota en Duluth, donde fue decano.

Mi abuelo también me contó lo que sabía sobre nuestra familia. Su padre, mi bisabuelo, era un cherokee huérfano de Oklahoma. Se había mudado al Área de la Bahía y vivía allí entre los pueblos nativos. Por informes de periódicos contemporáneos, supe que mi bisabuelo era un defensor de la comunidad nativa, que luchaba por sus derechos civiles.

Tu familia desafía los estereotipos.

Sí, es interesante: no crecí viviendo con mi papá, y no creo que él conociera a su papá hasta los 18 años. ¡Sin embargo, los tres tenemos doctorados!

La determinación extrema parece ser un rasgo de Red Horse. Mi bisabuelo, que murió cuando yo nací, tuvo muchos hijos con diferentes mujeres. He conocido a algunos de ellos. Están llenos de energía y determinación. Yo, soy muy tímido, pero tengo este impulso loco. Cuando era niño, me preguntaba de dónde venía eso. Entonces conocí a los Caballos Rojos. ¡Todos somos así!

¿Siempre quisiste ser científico?

Diría que cuando era niño, mis ambiciones estaban desenfocadas. Eso podría ser porque nos mudamos mucho. Yo era socialmente torpe. Pasé mucho tiempo solo.

La ciencia se convirtió en mi pasión en la escuela secundaria. Entonces vivíamos en Arkansas. Mi maestra de biología de la escuela secundaria, la Sra. Parnell, encendió el fuego de la ciencia. Un gran maestro puede hacer eso.

Más tarde, como estudiante de pregrado en la Universidad de Arkansas, tomé un curso de inmunología y me fue tan bien que el instructor dijo: “Kristy, podrías hacer trabajo de laboratorio”.

Yo estaba como, "¿Qué es eso?"

Luego me enviaron a trabajar en un estudio en el que alimenté a los pollitos con un aditivo alimentario para ver si aumentaba su sistema inmunológico. Tomaría la sangre de los pollitos y contaría sus células inmunes. Esto fue muy emocionante para mí. Me enganchó por completo a la investigación.

¿Cómo elegiste una escuela de posgrado?

Bueno, ya sabes, en la Universidad de Arkansas, no eran muy buenos asesorando. Tenía buenas notas y gran entusiasmo, y postulé a un montón de programas de doctorado. No entré en ninguna.

Lo que finalmente sucedió fue que el estado de San Francisco tenía un programa de maestría destinado a atraer a las personas subrepresentadas a la ciencia. Creo que vieron mi nombre y debieron pensar: “Este es alguien a quien queremos”.

¿Se considera alguien que se benefició de la acción afirmativa?

Absolutamente. Y hoy, como jefe de mi propio laboratorio, trato de devolverlo alentando a los estudiantes de grupos subrepresentados. Tengo tres estudiantes nativos trabajando en mi laboratorio en este momento, lo cual es extraordinariamente raro en la Universidad de Stanford e instituciones similares.

¿Cómo te sientes cuando te enteras de los ataques a los programas de acción afirmativa?

Me preocupa porque dicen que las personas subrepresentadas obtienen algo que no se merecen.

Cuando lo piensas, los estándares para las minorías en las ciencias son probablemente más altos. Para trabajar en ciencia, tienes que superar muchos fracasos porque estás probando hipótesis que pueden no ser ciertas. Al mismo tiempo, a veces te encuentras con personas que cuestionan la validez de que estés allí. Para persistir en esa atmósfera, necesitas mucha determinación extra.

¿Cómo llegaste finalmente a hacer un doctorado?

Mientras estaba en el estado de San Francisco, Susan Fisher, que estudiaba la placenta en la Universidad de California en San Francisco, vino a hablarnos de su trabajo.

Es una comunicadora científica increíble. Nos cautivó al contarnos cómo la placenta es este órgano salvaje y loco que hace todas estas cosas asombrosas. Inmediatamente le pregunté si podía hacer mi investigación de maestría en su laboratorio y ella dijo que sí.

Después de completar mi maestría, me quedé en la UCSF para hacer mi doctorado con ella. Trabajamos en el desarrollo de la placenta y cómo las placentas fetales se conectan con el suministro de sangre de la madre durante el embarazo. Descubrimos que ciertas proteínas de guía específicas dirigen las células placentarias a las arterias en lugar de a las venas, y publicamos varios artículos juntos.

¿Su investigación sobre la placenta sentó las bases para sus estudios cardíacos?

Absolutamente. Hay una línea recta desde nuestros estudios de la placenta hasta nuestro trabajo actual sobre los vasos sanguíneos.

Eso es porque cuando las células salen de la placenta y migran hacia el útero de la madre, se alojan en las arterias, no en las venas, sino específicamente en las arterias. Y luego revisten las arterias y crean sus propios pequeños vasos sanguíneos derivados de la placenta. Estos redirigen el flujo de sangre desde el útero de la madre hacia los espacios de la placenta para que el feto pueda absorber oxígeno y nutrientes.

Todo esto tiene que ver con los vasos sanguíneos, ¿verdad? Están imitando un vaso sanguíneo, y van a cooptar un vaso sanguíneo y formar un pequeño conducto.

Así que sí, estudiando la placenta fue como me interesé en los vasos sanguíneos y las diferentes moléculas que los modelan.

¿Qué tan cerca está de encontrar una terapia regenerativa para los ataques cardíacos?

Es imposible predecir. Pero yo diría que estamos a 10 o 20 años de distancia. En este momento, dos tercios de mi laboratorio están estudiando la regeneración.

En ratones, hemos demostrado que las vías bioquímicas que estamos estudiando pueden mejorar la recuperación después de un ataque cardíaco experimental. Ese es un primer paso para que funcione potencialmente en humanos. Pero estoy realmente interesado en usar diferentes especies para aprender cosas nuevas sobre los vasos sanguíneos colaterales.

Los conejillos de indias, por ejemplo, son las únicas especies que tienen arterias colaterales perfectamente funcionales en sus corazones. Es decir, sus colaterales pueden desviar completamente el flujo sanguíneo después de cualquier bloqueo en las arterias coronarias, por lo que no hay muerte del músculo cardíaco. Tienen arterias colaterales durante toda su vida, no solo como consecuencia de lesiones cardíacas. Debido a esto, los conejillos de indias son esencialmente a prueba de ataques al corazón.

Estamos preguntando cómo es diferente el desarrollo del conejillo de indias para que podamos descubrir las moléculas que hacen que se formen las colaterales en su corazón. Esperamos que esto resulte en aplicaciones en otras especies. Nos gustaría transferir esta característica a los ratones y eventualmente a los humanos.

¿Veinte años? Eso es mucho tiempo para esperar a que suceda algo concreto.

Está bien para mí porque muchas de las cosas divertidas suceden en el camino. Es por eso que uno se convierte en científico en primer lugar. Tienes la oportunidad de ser un detective y un artista. Juntas las pistas. Y luego aprendes cómo funciona un órgano.