El nuevo artículo aborda los aspectos relacionados con diversas materias asociadas al proceso de otorgamiento de licencias de establecimiento.
Tabla de contenidos
La Food and Drug Administration (FDA o la Agencia), la autoridad reguladora estadounidense en el ámbito de los productos sanitarios, ha publicado un documento de orientación dedicado al enfoque a seguir al evaluar la credibilidad del modelado y simulación computacional en las presentaciones de dispositivos médicos.
El documento proporciona una descripción general de los requisitos reglamentarios aplicables, así como aclaraciones y recomendaciones adicionales que deben tener en cuenta los fabricantes de dispositivos médicos y otras partes involucradas para garantizar el cumplimiento de los mismos.
Al mismo tiempo, las disposiciones de las orientaciones no son vinculantes por su naturaleza jurídica y no pretenden introducir nuevas normas ni imponer nuevas obligaciones.
Además, la autoridad declara explícitamente que se podría aplicar un enfoque alternativo, siempre que dicho enfoque esté en consonancia con la legislación vigente y haya sido acordado previamente con la autoridad.
El documento destaca, entre otras cosas, ciertas consideraciones especiales relacionadas con categorías específicas de pruebas de credibilidad.
Resultados de la verificación del código
Según la guía, en el quinto paso del marco, se recomienda encarecidamente utilizar los factores de credibilidad para la verificación del código tal como se define en ASME V&V 40.
Esto es especialmente importante en el contexto del software de dispositivos médicos, donde se debe hacer una distinción clara entre verificación de software y verificación/validación de modelos. Como explica con más detalle la FDA, estos dos procesos, si bien son cruciales, difieren en su alcance y definiciones.
La verificación del software puede abarcar la verificación del código del modelo computacional, pero normalmente, este último se trata por separado, lo que requiere la consideración del contexto de uso (COU) específico.
A este respecto, la autoridad hace referencia además a la guía titulada “Guía para el contenido de las presentaciones previas a la comercialización de software contenido en dispositivos médicos” para obtener recomendaciones adecuadas sobre pruebas e informes.
En los casos en los que los modelos computacionales no forman parte del dispositivo, como las pruebas de dispositivos in silico o los ensayos clínicos, la verificación de su código es distinta de la verificación/validación del software del dispositivo.
Si se utiliza un paquete de software comercial para desarrollar estos modelos, se recomienda consultar la información del fabricante del software sobre garantía de calidad del software y verificación de código.
Evidencia de calibración del modelo
Para el quinto paso del marco, es necesario definir factores de credibilidad que aborden la bondad del ajuste, la calidad de los datos de comparación y la relevancia de las actividades de calibración para el COU.
También es importante evitar confundir la evidencia de calibración con la evidencia de validación, asegurando que los datos de calibración sean distintos y no incluyan los datos utilizados para la validación. Los valores finales de todos los parámetros calibrados que tengan importancia física o fisiológica deben estar dentro de los rangos esperados.
Aparte de eso, también se recomienda cuantificar la “bondad del ajuste”. Al informar los resultados de la calibración, se deben proporcionar detalles como el procedimiento de calibración, los parámetros calibrados, las distribuciones previas (si se utiliza un enfoque bayesiano), los detalles de la simulación, los datos experimentales, los pasos para evitar el sobreajuste y los métodos numéricos para obtener los resultados.
Si la evidencia de calibración sirve como fuente principal de credibilidad, se necesita una justificación para la ausencia de pruebas de validación del modelo, especialmente haciendo referencia al riesgo evaluado del modelo.
En situaciones donde no hay resultados de validación disponibles, se debe evaluar la relación entre las condiciones de calibración y las condiciones de COU, así como la calibración y las cantidades de COU de interés.
Resultados de validación de pruebas de banco
Se recomienda utilizar los factores de credibilidad definidos en ASME V&V 40 para esta categoría en el quinto paso del marco.
Si el COU implica hacer predicciones in vivo, se debe prestar especial atención a la aplicabilidad de los resultados de validación de las pruebas de banco al COU in vivo.
Para una validación planificada prospectivamente, los analistas computacionales que realicen simulaciones deben estar cegados a los datos de validación de las pruebas de banco para evitar posibles sesgos.
En el caso de la validación con conjuntos de datos retrospectivos, se debe considerar cuidadosamente la aplicabilidad de los resultados de la validación al COU, ya que los datos de comparación no fueron diseñados inicialmente para validar el modelo para el COU actual.
De manera similar, para los resultados de validación generados previamente, su aplicabilidad al COU actual requiere una evaluación cuidadosa, incluida la evaluación de cualquier diferencia y sus impactos entre el modelo utilizado en la validación anterior y el modelo actual.
Resultados de la Validación In Vivo
En el quinto paso del marco, la evidencia de validación tradicional debe utilizar los factores de credibilidad definidos en ASME V&V 40.
Sin embargo, es importante mencionar que si la evidencia toma otra forma, como resultados de ensayos clínicos, se recomienda generar y evaluar la evidencia utilizando las mejores prácticas y métodos más adecuados.
Esto incluye técnicas estadísticas adecuadas, medidas de sensibilidad y especificidad y el cumplimiento de los requisitos reglamentarios aplicables.
Para una validación planificada prospectivamente, es aconsejable considerar cegar a los analistas computacionales a los datos de validación para mitigar el sesgo.
De manera similar a la validación de pruebas de banco, la aplicabilidad de los resultados de la validación al COU es crucial, especialmente cuando se utilizan conjuntos de datos retrospectivos.
Los resultados de validación generados previamente también requieren una consideración cuidadosa con respecto a su relevancia para el COU actual.
Evidencia basada en la población
Según el documento, la evaluación de la evidencia basada en la población implica una evaluación cuantitativa de la cercanía de las dos poblaciones mediante la comparación de medias, varianzas, distribuciones completas u otros métodos estadísticos apropiados.
Se debe proporcionar y comparar información demográfica relevante, anatomía, patologías y comorbilidades de los sujetos utilizados en los datos de los pacientes, el conjunto de datos clínicos utilizados para la validación y la población de pacientes prevista.
En los casos en que la evidencia provenga de un estudio clínico sin datos a nivel de sujeto, se recomienda generar y evaluar la evidencia utilizando las mejores prácticas y técnicas estadísticas apropiadas.
Comportamiento del modelo emergente
El comportamiento emergente del modelo generalmente se considera una evidencia relativamente débil de la credibilidad del modelo en comparación con la validación del modelo. Sin embargo, puede servir como evidencia secundaria útil.
Se debe evaluar la importancia o relevancia del comportamiento emergente para el COU, explicando por qué el modelo que reproduce este comportamiento infunde confianza en el modelo para el COU.
Para el quinto paso del marco se recomienda definir factores de credibilidad para la relevancia del comportamiento emergente para el COU, la sensibilidad del comportamiento emergente a la incertidumbre de entrada del modelo y otros factores.
Plausibilidad del modelo
La plausibilidad del modelo, similar al comportamiento del modelo emergente, es generalmente un argumento más débil para la credibilidad del modelo, ya que no implica probar las predicciones del modelo directamente.
Si la evidencia de plausibilidad del modelo es la principal evidencia de credibilidad presentada, se debe proporcionar una justificación de la ausencia de pruebas de validación del modelo, posiblemente haciendo referencia al riesgo evaluado del modelo.
Es importante evaluar cómo los supuestos impactan las predicciones comparando los resultados utilizando formas de modelos alternativos, preferiblemente de modelos de mayor fidelidad. También es fundamental realizar una cuantificación de la incertidumbre y un análisis de sensibilidad de los parámetros del modelo.
Verificación de cálculos/Resultados de UQ mediante simulaciones de COU
Para los resultados de verificación de cálculo, se recomienda utilizar los tres factores de credibilidad de verificación de cálculo definidos en ASME V&V 40 para el quinto paso del marco.
De manera similar, para los resultados de UQ, se recomienda utilizar los factores de credibilidad de entrada del modelo definidos en ASME V&V 40. Si se genera este tipo de evidencia, es importante incorporar la verificación del cálculo y/o los resultados de UQ al comparar las predicciones de COU con cualquier umbral de decisión.
Esto debería tener en cuenta la incertidumbre numérica estimada y/o la incertidumbre de producción de UQ.
Conclusión
En resumen, la presente guía de la FDA proporciona una descripción detallada y descriptiva de las consideraciones y recomendaciones para cada categoría de evidencia de credibilidad dentro del marco del modelado computacional. El documento se centró principalmente en los aspectos relacionados con el software médico.
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